INFECTIOUS DISEASE

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IMMUNOLOGIE – CHAPITRE TROIS
ANTIGENES
 

Gene Mayer, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

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LECTURES
Male et al. Immunology
7ème édition  pp7, 10-13 et 165-167
Murray, et al. Medical Microbiology
5ème edition,  pp 109-110

OBJECTIFS DU COURS

Comparer et faire la différence entre antigène, immunogène et haptène

Décrire les facteurs influençant l’immunogénicité

Définir la nature chimique des immunogènes

Comparer le structures des antigènes T-indépendants et T-dépendants

Présenter la notion de couple haptène-porteur et en décrire la structure

Caractériser les déterminants antigéniques

Présenter le concept de superantigènes

I. DEFINITIONS

A. Immunogène
Une substance qui induit une réponse immune spécifique.

B. Antigène (abréviation : Ag)
Une substance qui réagit avec les produits d’une réponse immune spécifique.

C. Haptène
Une substance non-immunogène mais qui peut réagir avec les produits d’une réponse immune spécifique. Les haptènes sont des molécules trop petites pour induire une réponse immunitaire spécifique lorsqu’elles sont administrées seules mais peuvent induire cette réponse lorsqu’elles sont couplées à une molécule porteuse. Une fois la réponse induite, certains produits de la réponse peuvent réagir avec l’haptène seul. Les haptènes sont donc antigéniques mais pas immunogéniques.

D. Epitope ou Déterminant Antigénique
La partie d’un antigène qui se combine avec les produits de la réponse immune spécifique

E. Anticorps (Abréviation : Ab)
Une protéine de la réponse immune spécifique produite en réponse à un immunogène et qui réagit avec un antigène.

II. FACTEURS INFLUENCANT L’IMMUNOGENICITE

A. Contribution de l’Immunogène

1. Caractère étranger
Le système immunitaire discrimine normalement entre le NON SOI et le SOI de telle sorte que seules les molécules étrangères sont immunogènes.

2. Taille
Il n’y a pas de taille absolue au-dessus de laquelle une substance est immunogène. Toutefois, de façon générale, plus une molécule est de grande taille et plus elle est immunogène.

3. Composition chimique
En général, plus une substance est chimiquement complexe et plus elle est immunogène. Les déterminants antigéniques sont créées par la séquence primaire des résidus dans un polymère et/ou par les structures secondaires, tertiaires ou quaternaires de la molécule.

4. Forme physique
En générale, les antigènes particulaires sont plus solubles que les antigènes solubles. Par ailleurs, les antigènes dénaturés sont plus immunogènes que les antigènes natifs.

5. Caractère dégradable
Les antigènes facilement phagocytés sont généralement les plus immunogènes. Cela est dû au fait que, pour la plupart des antigènes (les antigènes T-dépendants, voir plus loin), le développement de la réponse immunitaire nécessite que l’antigène soit phagocyté, dégradé et présentés aux lymphocytes T auxiliaires par une cellule présentatrice d’antigène (APC).
 

MOTS-CLES
Immunogène
Antigène
Haptène
Epitope
Déterminant antigénique
Anticorps
Antigène T-indépendant
Antigène T-dépendant
Couple haptène-porteur
Déterminant natif
Déterminant hapténique
Superantigène
 

B. Contribution du système biologique

1. Facteurs génétiques
Certaines substances sont immunogènes chez une espèce et pas chez une autre. De la même façon, au sein d’une même espèce, une substance peut être immunogène chez un individu et pas chez un autre (certains sont répondeurs et d’autres non-répondeurs). Cela peut s’expliquer par exemple par le fait que les espèces ou les individus peuvent ne pas avoir les gènes ou alors une forme modifiée des gènes codant pour les récepteurs d’antigènes sur les lymphocytes T et B ou des gènes inappropriés codant pour des molécules impliquées dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T auxiliaires.

2. Age
L’âge peut aussi avoir une influence sur l’immunogénicité. Habituellement, les individus très jeunes ou très vieux ont une capacité moindre à produire des réponses immunitaires suite à l’injection d’un antigène.

C. Méthod d’Administration

1. Dose
La dose à laquelle l’immunogène est administré peut influencer son immunogénicité. Il existe une dose au dessus de laquelle et au dessous de laquelle la réponse immunitaire contre un antigène donné sera sous-optimale.

2. Voie d’administration
En général, la voie d’administration sous-cutanée est meilleure que les voies intraveineuses ou intra-gastriques. De plus, la voie d’administration peut aussi influencer la nature de la réponse immunitaire.

3. Adjuvants
Les substances qui augmentent la réponse immunitaire contre un immunogène sont appelées « adjuvants ». L’utilisation d’adjuvants est souvent limitée par leurs effets indésirables que sont la fièvre et l’inflammation.
 

III. NATURE CHIMIQUE DES IMMUNOGENES

A. Protéines
La grande majorité des immunogènes sont des protéines. Cela peut être des protéines pures mais aussi des glycoprotéines ou lipoprotéines. En général, les protéines sont de très bons immunogènes.

B. Polysaccharides
Les polysaccharides purs et les lipopolysaccharides sont de bons immunogènes.

C. Acides Nucléiques
Les acides nucléiques sont généralement assez peu immunogènes. Toutefois ils peuvent devenir assez immunogènes sous une forme simple brin ou en complexe avec des protéines.

D. Lipides
En général, les lipides ne sont pas immunogènes mais ils peuvent constituer des haptènes.
Voir figure 1a.
 

IV. TYPES D‘ANTIGENES

A. Antigènes T-indépendants
Les antigènes T-indépendants sont des antigènes qui peuvent directement stimuler les lymphocytes B pour leur faire produire des anticorps de haute affinité sans avoir recours à l’aide des lymphocytes T. En général, les polysaccharides sont des antigènes T-indépendants. Les réponses immunitaires contre ces antigènes diffèrent de celles des autres antigènes.

Propriétés des antigènes T-indépendants

1. Structures polymériques
Ces antigènes sont caractérisés par le fait que le même déterminant antigénique est répété plusieurs fois, comme illustré dans la Figure 1b.
 

2. Activation polyclonale des cellules B
Nombre de ces antigènes peuvent activer des clones de lymphocytes B spécifiques d’autres antigènes (on parle d’activation polyclonale). Les antigènes T-indépendants peuvent être subdivisés en deux types, type 1 et type 2, en se basant sur leur capacité à activer les cellules B de façon polyclonale. Les antigènes T-indépendants de type 1 sont des activateurs polyclonaux alors que les antigènes T-indépendants de type 2 ne le sont pas.

3. Résistance à la dégradation
Les antigènes T-indépendants sont généralement plus résistants à la dégradation et persistent donc plus longtemps, ce qui conduit à une stimulation continue du système immunitaire.
 

B. Antigènes T-dépendants
Les antigènes T-dépendants sont définis par le fait qu’ils ne peuvent déclencher la production d’anticorps de haute affinité sans l’aide des lymphocytes T auxiliaires. Ce sont des protéines. Sur le plan structural, ces antigènes sont caractérisés par la présence de quelques copies de déterminants antigéniques multiples comme illustré dans la Figure 2.

V. COUPLES HAPTENE-PORTEUR

A. Définition
Les couples haptène-porteur sont constitués de molécules immunogènes auxquelles les haptènes ont été couplés de façon covalente. La molécule immunogène est qualifiée de « porteur ».
 

B. Structure
Sur le plan structural, ces couples sont caractérisés par le fait qu’ils cumulent les déterminants antigéniques natifs de la molécule porteuse auxquels se rajoutent de nouveaux déterminants créés par la liaison de l’haptène (déterminants hapténiques) comme illustré dans la Figure 3. Le déterminant réellement crée par l’haptène est en fait l’haptène lui-même et quelques résidus adjacents de la protéine porteuse. Néanmoins, l’anticorps produit contre le déterminant hapténique réagit avec l’haptène seul. Dans ces couples, c’est la molécule porteuse qui déterminera si l’antigène est T-dépendant ou T-indépendant.
 

VI. DETERMINANTS ANTIGENIQUES

A. Déterminants reconnus par les lymphocytes B

1. Composition
Les déterminants antigéniques reconnus par les lymphocytes B et les anticorps sécrétés par les B sont constitués par la séquence primaire de résidus de la macromolécule (déterminants linéaires ou séquentiels) et/ou par la structure secondaire, tertiaire ou quaternaire de la molécule (déterminants conformationnels).

2. Taille
En général, les déterminants antigéniques sont de petite taille, de l’ordre de 4-8 résidus (sucres ou acides aminés). Le site de liaison de l’anticorps à l’antigène pourra lier un déterminant antigénique de 4-8 résidus.

3. Nombre
Bien qu’en théorie chaque enchaînement de 4-8 résidus puisse constituer un déterminant antigénique, dans la pratique, le nombre de déterminants antigéniques par antigènes est bien inférieur au nombre théorique possible. Habituellement, les déterminants antigéniques sont limités aux parties de l’antigène accessibles aux anticorps comme montré dans la Figure 4 (les déterminants sont indiqués en noir).
.

B. Déterminants reconnus par les lymphocytes T

1. Composition
Les déterminants antigéniques reconnus par les lymphocytes T sont constitués de la séquence primaire en acides aminés d’une protéine. Les lymphocytes T ne reconnaissent comme antigène ni les polysaccharides ni les acides nucléiques. C’est la raison pour laquelle les polysaccharides sont généralement des antigènes T-indépendants alors que les protéines sont des antigènes T-dépendants. Les déterminants antigéniques n’ont pas besoin d’être localisés sur des surfaces exposées de l’antigène dans la mesure où la reconnaissance des déterminants antigéniques par les lymphocytes T nécessite une dégradation préalable de l’antigène en peptides par des enzymes protéolytiques. Les peptides libres produits ne sont pas reconnus tels quels par les lymphocytes T, mais ces peptides s’associent aux molécules codées par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et c’est le complexe peptide-CMH ainis formé qui est reconnu par les lymphocytes T.

2. Taille
En général, les déterminants antigéniques ont une taille de l’ordre de 8-15 acides aminés.

3. Nombre
Bien qu’en théorie, chaque enchaînement de 8-15 résidus puisse constituer un déterminant antigénique, en pratique, le nombre de déterminants antigéniques par antigène est bien inférieur au nombre théorique possible. Les déterminants antigéniques sont en fait limités aux portions de l’antigène qui peuvent se lier au CMH. C’est la raison pour laquelle on peut avoir des différences dans les réponses immunitaires d’individus exprimant des molécules du CMH différentes.
 

VII. SUPERANTIGENES

Quand le système immunitaire rencontre un antigène T-dépendant conventionnel, seule une faible fraction (1 sur 104 -105) de la population des cellules T est capable de reconnaître l’antigène et s’active (on parle de réponse monoclonale/oligoclonale). Cependant, il existe des antigènes qui activent de façon polyclonale une large fraction des cellules T (jusqu’à 25%). Ces antigènes sont appelés superantigènes (Figure 5).

Des exemples de superantigènes sont: les entérotoxines du Staphylocoque (intoxications alimentaires), la toxine de choc toxique du Staphylocoque (syndrome de choc toxique), les toxines exfoliantes de Staphylocoque (syndrome d’épidermolyse aigüe) et les exotoxines pyrogènes de Streptocoque (état de choc). Bien que les superantigènes bactériens soient les plus étudiés, il existe également des superantigènes viraux ou venant d’autres micro-organismes.
Les maladies liées à l’exposition aux superantigènes sont, en partie, liées à une hyper-activation du système immunitaire conduisant au relâchement de cytokines biologiquement actives par les lymphocytes T activés.


VIII. DETERMINANTS RECONNUS PAR LE SYSTEME IMMUNITAIRE INNE

Les déterminants reconnus par les composants du système immunitaire inné (non spécifique) diffèrent de ceux reconnus par le système immunitaire adaptatif (spécifique). Les anticorps et les récepteurs des cellules B et T reconnaissent des déterminants distincts et présentent un degré élevé de spécificité, qui permet au système immunitaire adaptatif de reconnaître et réagir contre un agent pathogène particulier. En revanche, les composants du système immunitaire inné reconnaissent de larges motifs moléculaires trouvés chez les pathogènes, mais pas chez l'hôte. Ainsi, ils n'ont pas un degré élevé de spécificité comme celui retrouvé dans le système immunitaire adaptatif. Les motifs moléculaires partagés par de nombreux pathogènes reconnus par le système immunitaire inné ont été appelés PAMP (motifs moléculaires associés à des pathogènes) et les récepteurs de PAMP sont appelés PRR (Pattern Recognition Receptors). Un PRR particulier peut reconnaître un motif moléculaire qui peut être présents sur un certain nombre d'agents pathogènes différents permettant au récepteur de reconnaître des agents pathogènes variés. Quelques exemples de PAMP et de PRR sont illustrés dans le tableau 1
 

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