ENGLISH

 

MIỄN DỊCH HỌC - CHƯƠNG MƯỜI HAI
ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO
Tương tác tế bào-tế bào trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

 

Dr Gene Mayer
Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine

and

Dr Jennifer Nyland
Assistant Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine

Biên dịch: Nguyễn Văn Đô, MD., PhD.,
Bộ môn Sinh lý bệnh-Miễn dịch,
Trường Đại học Y Hà Nội,
Hà Nội, Việt Nam
 

TURKISH

FRANCAIS

PORTUGUES

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

Edited and illustrated by Dr Richard Hunt

MỤC TIÊU GIẢNG DẠY

Thảo luận về vai trò trung tâm của các tế bào Th trong các đáp ứng miễn dịch
Mô tả sự tương tác tế bào-tế bào diễn ra trong (i) đáp ứng kháng thể với kháng nguyên phụ thuộc T, (ii) hình thành các tế bào T gây độc tế bào, và (iii) hoạt hóa các đại thực bào và tế bào NK
Thảo luận về cơ chế làm chết tế bào bởi các tế bào T độc và các tế bào NK
Thảo luận các đáp ứng với kháng nguyên không phụ thuộc T
 

VAI TRÒ TRUNG TÂM CỦA TẾ BÀO Th TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

Như mô tả trong Hình 1, sau khi các tế bào Th nhận ra kháng nguyên đặc hiệu được trình diện bởi một tế bào trình diện kháng nguyên (APC), chúng khởi động một số quá trình miễn dịch quan trọng, bao gồm:

• Lựa chọn cơ chế hiệu ứng thích hợp (ví dụ, hoạt hóa tế bào B, hoặc tạo ra Tc);

• Cảm ứng để phát triển thành các tế bào phù hợp

• Tăng cường các hoạt động chức năng của các tế bào khác (ví dụ, bạch cầu hạt, đại thực bào, tế bào NK ).

Có bốn tiểu quần thể các tế bào Th: Th0, Th1, Th2 và Th17. Khi các tế bào Th0 trinh tiết gặp phải kháng nguyên trong các mô bạch huyết thứ phát, chúng có khả năng biệt hóa thành các tế bào Th1 trong viêm, các tế bào Th2 trợ giúp hoặc tế bào Th17 gây bệnh, được phân biệt bởi các cytokin mà chúng sản xuất ra (Hình 2). Một số tế bào Th0 trở thành Th1, Th2 hoặc T17 phụ thuộc vào các cytokin trong môi trường, đó là ảnh hưởng bởi kháng nguyên. Ví dụ một số kháng nguyên kích thích sản xuất IL-4 có ưu thế tạo ra các tế bào Th2, trong khi kháng nguyên khác kích thích sản xuất IL-12, ưu tiên tạo ra các tế bào Th1. Tế bào Th1, Th2 và Th17 ảnh hưởng đến các tế bào khác nhau cũng như các loại đáp ứng miễn dịch, như trong Hình 3 minh họa cho các tế bào Th1 và Th2.

Cytokin được sản xuất bởi Th1 sẽ làm hoạt hóa các đại thực bào và tham gia vào việc tạo ra các tế bào lympho T gây độc (CTL), dẫn đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Ngược lại, cytokin được sản xuất bởi Th2 sẽ giúp đỡ để hoạt các tế bào B, kết quả là sản xuất ra kháng thể.

Trong một phát hiện gần đây, các tế bào Th17 (được gọi là như vậy vì nó sản xuất IL-17) biệt hóa (ở người) để đáp ứng với IL-1, IL-6, và IL-23. TGF-β là chất quan trọng đối với sự biệt hóa Th17 ở chuột, nhưng không phải ở người. IL-17 làm nặng thêm một số bệnh tự miễn dịch bao gồm cả bệnh đa xơ cứng, bệnh viêm ruột, và viêm khớp dạng thấp. IFN-γ được sản xuất bởi các tế bào Th1 ức chế sự phát triển các tế bào Th2 và sự biệt hóa của các tế bào Th17; IL-10 được sản xuất bởi các tế bào Th2 ức chế sự sản xuất IFN-γ bởi các tế bào Th1. Ngoài ra, mặc dù không được chỉ ra, IL-4 ức chế sự sản xuất các tế bào Th1 và sự biệt hóa của các tế bào Th17. Vì vậy, các đáp ứng miễn dịch được hướng đến loại đáp ứng cần thiết để đối phó với tác nhân gây bệnh gặp phải - đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào dùng cho các tác nhân gây bệnh nội bào hoặc đáp ứng kháng thể đối với tác nhân gây bệnh ngoại bào.
 

TỪ KHÓA

Tế bào Th1
Tế bào Th2
Mô hình chất mang-hapten
CD28
B7
CD40
Phối tử CD40
CD5
Tế bào B1
B2
CTL
Phối tử Fas
Perforin
Granzym
Caspase
IFN-γ
Hoạt hóa
 

Hình 1
Các tế bào Th là trung tâm của miễn dịch qua trung gian tế bào. Các tế bào trình diện kháng nguyên trình kháng nguyên cho các tế bào T hỗ trợ (Th). Tế bào Th nhận biết các epitop đặc hiệu, được chọn là epitop đích. Các cơ chế hiệu ứng phù hợp hiện nay đã được xác định. Ví dụ, các tế bào Th giúp các tế bào B để sản xuất kháng thể và cũng có thể hoạt hóa các tế bào khác. Các tín hiệu hoạt hóa được sản xuất bởi các tế bào Th là cytokin (các lymphokin) nhưng cytokin tương tự được sản xuất bởi các đại thực bào và tế bào khác cũng tham gia vào quá trình này.
 

  Hình 2
Sự biệt hóa các tế bào Th của chuột. Các tế bào Th chuột biệt hóa thành các dưới nhóm để tổng hợp các loại lymphokin khác nhau. Điều này cũng xảy ra ở người.
 

Hình 3

Lựa chọn cơ chế hiệu ứng bởi các tế bào Th1 và Th2. Ngoài việc xác định các con đường hiệu ứng khác nhau nhờ sản xuất lymphokin của chúng, các tế bào Th1 kiểm soát tế bào Th2 và ngược lại
 

Hình 4
Các phân  tử liên quan đến sự tương tác của các tế bào B và Th.
Kháng    nguyên được xử lý bởi tế bào B. Đồng kích thích được thể hiện. Các peptid kháng nguyên được trình diện trong phân tử MHC lớp II. Các tế bào T nhận ra peptid cùng với các kháng nguyên MHC và các đồng kích thích. Các tế bào T biểu lộ phối tử CD40 sau đó liên kết với kháng nguyên CD40 trên tế bào B và tế bào B phân chia và biệt hóa. Kháng thể được sản xuất bởi các tế bào B
 

Hình 5
Sự hợp tác của các tế bào trong phản ứng miễn dịch.
Các tế bào trình diện kháng nguyên (ví dụ như tế bào đuôi gai) trình diện kháng nguyên đã được xử lý cho tế bào T nghỉ, do đó nó sẽ mồi chúng. Các tế bào B cũng xử lý kháng nguyên và trình diện cho tế bào T. Sau đó, chúng nhận được tín hiệu từ các tế bào T và trở nên phân chia và biệt hóa. Một số tế bào B trở thành các tế bào tạo kháng thể và một số ít tế bào trở thành tế bào B nhớ.
 

TƯƠNG TÁC TẾ BÀO-TẾ BÀO TRONG CÁC ĐÁP ỨNG VỚI KHÁNG NGUYÊN NGOẠI SINH KHÔNG PHỤ THUỘC T

Các đáp ứng sinh kháng thể với kháng nguyên không phụ thuộc T không cần tương tác tế bào-tế bào. Bản chất cao phân tử của các kháng nguyên này cho phép liên kết chéo của các thụ thể kháng nguyên trên tế bào B dẫn đến hoạt hóa. Không có đáp ứng lần thứ hai, ái tính trưởng thành hay chuyển lớp kháng thể. Đáp ứng với kháng nguyên không phụ tuộc T là do sự hoạt hóa của một tiểu quần thể các tế bào B được gọi là tế bào B CD5+ (còn gọi là tế bào B1), chúng khác với các tế bào B thông thường có CD5-(còn gọi là tế bào B2).

Tế bào CD5+ (B1)

Các tế bào CD5+ là những tế bào B đầu tiên xuất hiện trong sự phát triển cá thể. Chúng biểu lộ IgM bề mặt, nhưng có ít hoặc không có IgD và chủ yếu chúng sản xuất các kháng thể IgM từ gen dòng mầm đột biến soma tối thiểu. Các kháng thể được sản xuất bởi các tế bào này có ái lực thấp và thường đa phản ứng (kết hợp nhiều kháng nguyên). Hầu hết IgM trong huyết thanh có nguồn gốc từ các tế bào B CD5+. Tế bào B CD5+ không phát triển thành các tế bào trí nhớ. Một đặc tính quan trọng của các tế bào này là chúng được tự đổi mới, không giống như các tế bào B thông thường là phải được thay thế từ tủy xương. Các tế bào B CD5+ được tìm thấy trong các mô ngoại vi và là tế bào B chiếm ưu thế trong khoang phúc mạc. Các tế bào B1 là hàng rào chủ yếu chống lại nhiều tác nhân gây bệnh là vi khuẩn có polysaccharid ở thành tế bào. Tầm quan trọng của các tế bào này trong hệ miễn dịch được chỉ ra bởi thực tế là nhiều cá thể có khiếm khuyết tế bào T vẫn có thể chống lại các tác nhân gây bệnh là vi khuẩn.
 

Hình 7
Các tế bào CTL giết tế bào đích thông qua Fas-và TNF
 

Các tế bào lympho T gây độc tế bào chưa hoàn toàn trưởng thành khi chúng rời khỏi tuyến ức. Chúng có một TCR có chức năng nhận biết kháng nguyên, nhưng chúng không thể ly giải một tế bào đích. Chúng phải biệt hóa thành các tế bào Tc có đầy đủ các chức năng hiệu ứng. Các tế bào gây độc biệt hóa từ một "tiền CTL" để đáp ứng với hai tín hiệu:

• Có kháng nguyên đặc hiệu trên phân tử MHC lớp I nằm trên một tế bào kích thích
• Cytokin sản xuất bởi tế bàoTh1, đặc biệt là IL-2 và IFN-gamma. Điều này được thể hiện trong hình 6.

Các đặc tính của ly giải qua trung gian CTL

• Tiêu diệt bởi CTL là đặc hiệu kháng nguyên. Để bị tiêu diệt bởi một CTL, các tế bào đích phải mang kháng nguyên giống với kháng nguyên trên MHC lớp I mà đã hoạt hóa sự biệt hóa tiền CTL.
• Sự tiêu diệt bởi CTL cần phải có sự tiếp xúc tế bào. CTL được hoạt hóa để giết khi chúng nhận ra những kháng nguyên đích liên kết với phân tử MHC bề mặt tế bào. Các tế bào lân cận không có các MHC-kháng nguyên phù hợp sẽ không bị ảnh hưởng.
• Các CTL không bị tổn thương khi chúng ly giải tế bào đích. Mỗi CTL có khả năng giết chết nhiều tế bào đích một cách liên tục

Các cơ chế tiêu diệt qua trung gian CTL

Các CTL sử dụng một số cơ chế để tiêu diệt tế bào đích, một số CTL trong số đó phải tiếp xúc trực tiếp tế bào-tế bào và những CTL khác thì nhờ vào việc sản xuất các cytokin. Trong tất cả các trường hợp sự chết của tế bào đích là kết quả của sự chết theo chương trình.

• Tiêu diệt qua trung gian Fas và TNF (Hình 7)
  Sau khi được tạo ra, các CTL biểu lộ phối tử Fas trên bề mặt của chúng và các phối tử Fas sẽ liên kết với các thụ thể Fas trên các tế bào đích. Ngoài ra, TNF-α được tiết ra bởi CTLs có thể gắn vào các thụ thể TNF trên các tế bào đích. Các thụ thể Fas và TNF là một gia đình các thụ thể liên quan chặt chẽ với nhau, khi chúng gặp phải phối tử của chúng làm thành các thụ thể bộ ba. Các thụ thể này cũng có vùng chết nằm trong bào tương mà sau khi bộ ba hóa chúng có thể kích hoạt các caspase để gây ra chết theo chương tình của tế bào đích.
• Tiêu diệt bởi hạt chứa enzym (Hình 8)
  Các CTL hoàn chỉnh có nhiều hạt nhỏ có chứa perforin và granzyme. Khi tiếp xúc với tế bào đích, perforin được giải phóng và nó trùng hợp để hình thành các kênh trong màng tế bào đích. Granzyme, đó là protease serine được đưa vào các tế bào đích thông qua các kênh này và hoạt hóa caspase và nuclease trong các tế bào đích dẫn đến chết theo chương trình.
   

1. CTL làm vỡ hạt và giải phóng perforin đơn phân vào môi trường xung quanh. Các enzym trùng hợp perforin để hình thành các kênh polyperforin cũng được hình thành và cùng với ion Ca++ xúc tác hình thành các kênh thủy phân trong màng của tế bào đích.

   2. CTL cũng có thể giải phóng ra các enzym phân hủy và các chất độc, chúng đi qua các kênh perforin và làm tổn thương các tế bào đích.

   3. Các cytokin như TNF alpha và TNF beta được sản xuất bởi các CTL hoặc đại thực bào ở gần đó. Interferon gamma cũng có thể được tạo ra từ các CTL hoặc từ các tế bào bạch huyết gần đó. Chúng liên kết với các thụ thể trên các tế bào đích và gây ra chết theo chương trình.

Hình 9
Các đại thực bào đóng vai trò quan trọng của hệ thống miễn dịch. Trước khi các tế bào miễn dịch B và T bắt đầu thực hiện chức năng. Các đại thực bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T, sau đó tế bào T sẽ tiết ra lymphokin hoạt hóa đại thực bào để thực hiện nhiều chức năng khác bao gồm cả việc sản xuất thêm cytokin
 

  Hình 10
Đại thực bào được hoạt hóa nhờ sự tương tác của nhiều cytokin và các yếu tố khác.
Trong con đường 1, TNF alpha-được tiết ra từ đại thực bào là kết quả của sự tương tác của interferon gamma với các thành phần của vi khuẩn gây ra sản xuất cytokin. Ví dụ thành phần lipopolysaccharid. Các TNF-alpha từ con đường 1 làm tăng tiết oxit nitric bởi đại thực bào hoạt hóa do interferon trong con đường thứ 2.
 

TƯƠNG TÁC TẾ BÀO-TẾ BÀO TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẾ BÀO- SỰ HOẠT HÓA ĐẠI THỰC BÀO TRONG ĐÁP ỨNG VỚI CÁC KHÁNG NGUYÊN NỘI SINH

Các đại thực bào đóng vai trò trung tâm trong hệ thống miễn dịch. Như trong hình 9, các đại thực bào có liên quan đến:

• Hàng rào đầu tiên, là một phần của hệ miễn dịch tự nhiên

• Trình diện kháng nguyên cho các tế bào Th

• Có nhiều chức năng hiệu ứng khác nhau (ví dụ, sản xuất cytokin, hoạt tính diệt khuẩn và khối u).

Thực tế là các đại thực bào đóng vai trò quan trọng không chỉ ở khả năng miễn dịch mà còn trong tái tạo mô. Tuy nhiên, do khả năng hoạt động của chúng, đại thực bào cũng có thể làm tổn hại đến các mô. Bảng 2 tóm tắt các chức năng của đại thực bào trong miễn dịch và viêm nhiễm.
 

Hoạt hóa đại thực bào bởi tế bào Th1 là rất quan trọng trong việc bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnh khác nhau. Ví dụ, phế cầu khuẩn, một tác nhân gây bệnh ngoại bào được kiểm soát ở những người bình thường bởi các đại thực bào hoạt hóa; tuy nhiên, nó là một nguyên nhân phổ biến gây tử vong ở bệnh nhân AIDS vì họ thiếu các tế bào Th1. Tương tự như vậy, vi khuẩn lao, một tác nhân gây bệnh nội bào cư trú trong các túi ở bào tương và không bị giết bởi các đại thực bào một cách hiệu quả, trừ khi chúng được hoạt hóa; vì vậy, bệnh nhiễm trùng này là một vấn đề ở những bệnh nhân AIDS.
 

TƯƠNG TÁC TẾ BÀO-TẾ BÀO TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẾ BÀO-HOẠT HÓA TẾ BÀO NK

Cytokin được sản xuất bởi các tế bào Th1 hoạt hóa, đặc biệt là Il-2 và IFN-γ, cũng hoạt hóa các tế bào NK để trở thành các tế bào tiêu diệt (tế bào LAK). Tế bào LAK có khả năng giết chết tế bào nhiễm virút và tế bào khối u mà không bị giới hạn MHC. Thật vậy, sự nhạy cảm của các tế bào đích bị tiêu diệt bởi các tế bào NK và LAK tỉ lệ nghịch với sự biểu lộ các phân tử MHC lớp I (xem bài giảng về miễn dịch tự nhiên). Các cơ chế hiệu ứng được sử dụng bởi các tế bào NK và LAK để diệt các tế bào đích là tương tự như được sử dụng bởi CTLs (ví dụ, perforin và granzyme). Tế bào NK và LAK cũng có thể tiêu diệt các tế bào đích phủ kháng thể bởi ADCC.
 

Trở về phần Miễn dịch của Vi khuẩn học và Miễn dịch học online

 

Page maintained by Richard Hunt