Dr Gene Mayer

VIROLOGÍA – CAPÍTULO DOCE 

INTERACCIONES VIRUS - HUÉSPED

Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge, Clinica Corominas
Santiago, Rep. Dominicana 

OBJETIVOS
Describir los mecanismos de defense específicos y no específicos del huésped que se involucran en la resistencia a y recuperación de infeciones virales.

Discutir el papel del interferon en las infecciones virales

Revisar los mecanismos mediantes los cuales el interferon ejerce su actividad antiviral

Discutir las contribuciones relativas de los diferentes mecanismos de defensa del huésped en las infecciones virales

La resistencia a y la recuperación de las infecciones virales dependerá de las interacciones que ocurren entre el virus y el huésped. Las defensas montadas por el huésped pueden actuar directamente en el virus o indirectamente en la replicación viral mediante la alteración o eliminación de la célula infectada. Las defensas no específicas del huésped funcionan temprano en el encuentro del virus para prevenir o limitar la infección mientras que las defensas específicas del huésped trabajan después de la infección en la recuperación de la inmunidad a estímulos subsiguientes. Aún cuando las defensas del huésped que se involucran en una infección viral particular dependerán del virus, dosis y portal de entrada, algunos principios generales de las interacciones virus – huésped se resumen más adelante.  

I. BARRERAS A LA INFECCIÓN

A. Barreras inherentes – El huésped tiene un número de barreras para la infección que son inherentes al organismo. Estas representan la primera línea de defense la cual funciona para prevenir o limitar una infección.

1. Piel 
La piel actúa como una barrera formidable para la mayoría de los virus y sólo después de que esta barrera se rompe es que el virus es capaz de infectar al huésped.

2. Falta de Receptores de Membrana 
Los virus adquieren entrada a las células huésped cuando primero se unen a receptores específicos en ellas (Tabla 1: adaptada de: Roitt, Immunología, 5^ta Ed).

B. Barreras inducidas – Cambios que ocurren en el huésped como respuesta a infecciones también pueden ayudar a disminuir la infectividad viral.

1. Fiebre 
La fiebre puede ayudar a inhibir la replicación viral al potenciar otras defenses inmunes y al disminuir la replicación viral. La replicación de algunos virus se reduce con temperaturas de más de 37º C.

2. Bajo pH 
El pH de los infiltrados inflamatorios también es bajo y puede ayudar a limitar las infecciones virales al inactivar los virus.

3. Componentes humorales y celulares 
Vea más adelante

II. COMPONENTES HUMORALES INVOLUCRADOS EN LA RESISTENCIA A INFECCIONES VIRALES

A. No específicos – Un número de componentes humorales no específicos del sistema inmune funcionan en la resistencia a la infección viral. Algunos de estos están constitutivamente presentes mientras que otros son inducidos por la infección.

1. Interferón (IFN) 
El IFN fue descubierto hace más de 40 años por Issacs y Lindemann quienes demostraron que fracciones sobrenadantes de células infectadas por virus contienen una proteína que podría conferir resistencia a la infección de otras células. Esta sustancia no actuaba directamente en el virus, sino que actuaba en las células para hacerlas resistentes a la infección. (Figura 1).

   Figura 2
Respuesta típica a una infección viral aguda

c) Eventos celulares en la Inducción de Interferones – Los genes del IFN no son expresados en las células normales porque las células producen una proteína supresora lábil que se une a la región promotora corriente-arriba del gen e inhibe la transcripción. Además, la transcripción de los genes requiere de proteínas activadoras que se unan a la región promotora y enciendan la transcripción. Los inductores del IFN actúan mediante la prevención de la síntesis de la proteína supresora o mediante el aumento de los niveles de proteínas activadoras, encendiendo así en gen IFN. Luego de que se va el inductor, el gen IFN es apagado por la proteína supresora y/o la falta de proteínas activadoras. Una vez que el gen es encendido, se da la transcripción del mismo, el ARNm se transcribe y la proteína es secretada de la célula. El IFN se unirá a los receptores de IFN en las células vecinas e inducirá un estado antiviral en éstas (Figura 3).

d) Eventos celulares en la Acción de los Interferones – La union del IFN a su receptor resulta en la transcripción de un grupo de genes que codifican proteínas antivirales involucradas en la prevención de la replicación viral en esa célula. En consecuencia la célula estará protegida de infección por virus hasta que las proteínas antivirales sean degradadas, un proceso que toma varios días. El estado antiviral en las células tratadas con IFN resulta de la síntesis de dos enzimas que a su vez, resulta en la inhibición de la síntesis proteica. Una proteína afecta indirectamente la síntesis proteica al romper el ARNm viral y la otra afecta directamente la síntesis proteica al inhibir la elongación. (Figura 4).

Una proteína, llamada 2'5'Oligo A sintetasa, es una enzima que convierte el ATP en un polímero único (2'5' Oligo A) con enlaces 2'- 5'fofodiester. Se requiere de ARN de doble cadena para la actividad de esta enzimas. El 2'5'Oligo A en cambio active una ARNasa L que rompe el ARNm viral. La segunda proteína es una proteína cinasa que, en presencia de ARN de cadena doble, es aufofosforilada y por tanto activada. La protein cinasa activada a su vez, fosforila en factor eIF-2 de elongación y lo inactiva. Mediante la acción de estas dos enzimas IFN-inducidas se inhibe la síntesis proteica. Aunque la célula infectada puede morir como consecuencia de la inhibición de la síntesis proteica del huésped, se deteniene el progreso de la infección. Las células no infectadas no son eliminadas con el tratamiendo con IFN puesto que la activación de las dos enzimas require de ARN de doble cadena, que no es sintetizado. Algunos virus tienen medios para inhibir los efectos antivirales del IFN. Por ejemplo, los adenovirus producen un ARN que previene la activación de la proteína cinasa con el dcARN disminuyendo asó los efectos antivirales del IFN.

e) Otras Actvidades Biológicas de los Interferones – El IFN no sólo induce la producción de proteínas antivirales, también tiene otros efectos en las células, algunos de los cuales indirectamente contribuyen a la habilidad del huésped a resistir o a recuperarse de una infección viral (Figura 5). El IFN puede ayudar a modular las respuestas inmunes por sus efectos en las MHC Clase I y Clase II. Los IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma aumentan la expresión de las moléculas de Clase I en todas las células promoviendo así el reconocimiento por las células Tc que pueden destruir las células infectadas por virus. El IFN-gamma también puede aumentar la expresión de moléculas MHC Clase II en las células presentadoras de antígenos resultando en una mejor presentación de los antígenos virales a las células T CD4⁺. Más aún, el IFN-gamma puede activar las células NK las cuales pueden eliminar las células infectadas por virus. Los IFNs también activan las actividades antivirales intrínsecas y extrínsecas de los macrófagos. La actividad antiviral intrínseca es la habilidad de los macrófagos para resistir una infección por un virus y la actividad antiviral extrínseca es la habilidad de los macrófagos de eliminar otras células infectadas por virus. Los IFNs también tienen actividad anti-proliferativa haciéndolos útiiles en el tratamiento de algunas malignidades.

f) Usos Clínicos de los Interferones – Los IFNs han sido usados en el tratamiento de un númer de enfermedades virales y otras patologías (Tabla 3; Adaptada de: Mims, Microbiología Médica, Fig 37.5 )

 

Tabla 3  Usos Clínicos de los Interferones
Interferón	Uso terapéutico
IFN-alfa, IFN-beta	Hepatitis B  (crónica) Hepatitis C Herpes zóster Virus del Papiloma Rinovirus (solo profiláctico) Verrugas
IFN-gamma	Lepra Lepromatosa Leshmaniasis Toxoplasmosis Enfermedad granulomatosa crónica

Además por sus efectos antiproliferativos los IFNs también han sido usados en el tratameitno de una variedad de cánceres (Tabla 4; Adaptado de: Zinsser, Microbiología, 20ava. Ed, Tabla 58.3).

No obstante, los efectos colaterales de la terapia con IFN limitan su uso casual en la medicina clínica (Tabla 5; Adaptado de: Mims, Microbiología Médica, Fig. 37.6).

2. Complemento 
La mayoría de los virus no fijan el complemento por su ruta alternative. Sin embargo, la interacción del anticuerpo fijador de comlemento con una célula infectada por virus o con un virus envuelto puede resultar en la lisis de la célula o del virus. Por tanto, al interactuar con el sistema inmune específico, el complemento también juega un rol en la resistencia a infecciones.

3. Citocinas
Otras citocinas aparte del IFN también juegan un papel importante en la resistencia a las infecciones virales. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1) e IL-6 han demostrado tener actividad antiviral in vitro. Estas citocinas se producen por macrofagos activados pero su contribucion in vivo a la resistencia no ha sido completamente elucidada.

B. Específico – Los anticuerpos producidos por el sistema immune específico se involucran primordialmente en la recuperación de la infección vírica y en la resistencia a estímulos subsiguientes del virus. Los anticuerpos IgG, IgM e IgA pueden todos jugar un papel en la inmunidad a una infección viral pero las contribuciones relatives de las diferentes clases dependen del virus y la puerta de entrada. Por ejemplo, la IgA será más importante cuando son virus que infectan la mucosa mientras que los anticuerpos IgG lo son en las infecciones en las que la viremia es la característica prominente. Los anticuerpos pueden tener efectos tanto beneficiosos como dañinos para el huésped.

1. Efectos beneficiosos (Tabla 6; Adaptada de: Roitt, Immunología 5^ta Ed., Fig 16.5) – Los anticuerpos pueden neutralizar directamente un virus al prevenir la fijación del virus a receptores en las células huésped o la entrada del virus a las mismas. Los anticuerpos también pueden prevenir la pérdida de la envoltura viral al interferir con las proteínas involucradas en este proceso. Los anticuerpos de fijación de complemento pueden asistir en la lisis de células infectadas por virus o de virus envueltos. Los anticuerpos también pueden actuar como opsoninas y aumentar la fagocitosis de los virus sea promoviendo su integración vía Fc o receptores C3b o mediante la aglutinación de virus para hacerlos más susceptibles de fagocitosis. Las células infectadas por virus y cubiertas con anticuerpos pueden ser eliminadas por células K previniendo así la diseminación de la infección.

Tabla 6  Efectos Antivirales de los Anticuerpos
Diana	Agente	Mecanismo
Virus libre	Anticuerpo solo	Bloquea la fijación a la célula Bloquea la entrada a la célula Bloquea la pérdida de la envoltura viral
	Anticuerpo + Complemento	Daño a la envoltura viral Opsonización del virus
Célula infectada por virus	Anticuerpo + Complemento	Lisis de la célula infectada Opsonización de la célula infectada
	Anticuerpo unido a célula infectada	Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo (ADCC, siglas en inglés) por las células K, células NK y/o macrófagos

2. Efectos dañinos

a) Daño inmunopatológico – La fijación de complemento por complejos inmunes puede resultar en la liberación de aminas vasoactivas, el recrutamiento de células inflamatorias y el subsiguiente daño al tejido celular. Algunos virus como el virus de la coriomeningitis linfocítica producen grandes cantidades de complejos imunes en la circulación que se alojan en los lechos vasculares y en los riñones en donde fijan complemento y provocan daño tisular. Otros ejemplos de virus que causan estos efectos son: paperas, virus sincitial respiratorio, virus del dengue y virus de la hepatitis sérica.

b) Adherencia inmune – La opsonización de los virus con anticuerpo puede mejorar su integración a las células fagocíticas. Si el virus es capaz de sobrevivir en el fagocito, esto permite la diseminación de la infección viral. El dengue y el VIH son ejemplos de virus que pueden sobrevivir en macrófagos.

3. Serología 
Dado que el aislamiento y la identificación de los virus no es un procedimiento de rutina en los laboratorios clínicos, el cuadro clínico y la serología juegan un papel mayor en el diagnóstico de enfermedades virales. Los mayores tipos de anticuerpos que son analizados son anticuerpos neutralizantes, de inhibición de hemaglutinación y de fijación de complemento. Los anticuerpos de fijación de complemento siguen la cinética de la IgM y son muy útiles en la indicación de infección reciente o actual. En contraste, los anticuerpos de neutralización de hemaglutinación siguen la cinética de la IgG, persisten por mucho tiempo y son analizados para evaluar la inmunidad. El desarrollo de ancuerpos para diferentes componentes del virus se ha utilizado para estadiaje de la enfermedad. Por ejemplo, en las infecciones de hepatitis B y VIH se usa este abordaje.

III. COMPONENTES CELULARES

Además de las barreras y de los componentes humorales involucrados en la resistencia y recuperación de infecciones virales, existen diferentes células que juegan un papel en nuestras defenses antivirales.

A. No específicos

1. Macrófagos 
Debido a su localización en diversas partes en el cuerpo, los macrófagos son una de las células que primero encuentran a los virus. Hay evidencia experimental sugestiva de que estas células juegan un papel importante en la resistencia de infecciones virales. Por ejemplo, los ratones neonatos son susceptibles de infecciones por el virus herpes tipo 1 gracias a un defecto en la capacidad de los macrófagos de prevenir la replicación del virus. Los macrófagos de ratones adultos sin embargo, son capaces de prevenir la replicacin del virus y estos ratones son resistentes a la infección por este virus. De igual manera, en animales que han sido depletados de macrófagos hay mayor susceptibilidad a infecciones por una diversidad de virus. Los macrófagos contribuyen a las defensas antivirales en variadas maneras.

a) Actividad antiviral intrínseca – Los macrófagos pueden ser infectados con virus pero muchos virus son incapcez de replicarse en los macrófagos. Los macrófagos que son activados (i.e. por IFN-γ) son todavía más capaces de resistir la replicación viral. Por tanto, los macrófagos ayudan a limitar las infecciones víricas debido a su habilidad intrínseca para prevenir la replicación viral. No obstante, algunos virus sí son capaces de replicarse o por lo menos de sobrevivir en los macrófagos y por tanto pueden ser diseminados por los mismos (vea arriba).

b) Actividad antiviral extrínseca – Los macrófagos también son capces de reconocer las células infectadas por virus y de eliminarlas. Por tanto, contribuyen también a las defensas antivirales mediante su actividad citotóxica.

c) Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) – Las células infectadas por virus que son cubiertas con anticuerpos IgG pueden ser eliminadas por los macrófagos por su actividad citotóxica dependiente de anticuerpos.

d) Producción de IFN – Los macrófagos son una fuente de IFN.

2. Células NK 
Hay evidencia experimental que también sugiere que las células NK también tienen un rol en la resistencia a las infecciones virales. Los ratones que son repletados de células NK son más osusceptibles a las infecciones de ciertps virus. Así mismo, los pacientes con una baja actividad de células NK son más susceptibles a recurrencias del virus herpes simples tipo 1. Las células NK actúan mediante el reconocimiento y eliminación de células infectadas por virus. El reconocimiento no es restringido a MHC ni es antígeno específico. Por tanto, las células NK eliminan células infectadas por muchos tipos de virus diferentes. Las células NK también pueden mediar una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y pueden, con este mecanismo, eliminar células infectadas. Las actividades de las células NK son estimuladas por el IFN-γ e Il-2 (vea arriba).

B. Específicos

1. Células T – Las células T juegan un papel en la recuperación de las infecciones virales. Las células T citotóxicas generadas en respuesta a los antígenos virales en las células infectadas pueden eliminar las células infectadas previniendo así la diseminación de la infección. Las células T colaboradoras (Th) se involucran en la generacón de células T citotóxicas y ayudan a las células B a sintetizar anticuerpos. Además, las linfoquinas secretadas por las células T pueden reclutar y activar los macrófagos y células NK ayudando a mobilizar un ataque concertado al virus.

IV. RESUMEN DE LAS DEFENSAS

Tabla 7 (Adaptada de: Baron, Microbiología Médica, 2^a Ed., Tabla 69-2) resumen de las defenses del huésped contra las infecciones virales e indicación de el objetivo de cada una de estas defensas.

V. CONTRIBUCIONES RELATIVAS DE LOS MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUÉSPED

La contribución relativa de los diversos mecanismos de defense del huésped va a depender de la naturaleza del virus y de su portal de entrada. Los anticuerpos serán más importantes en las infecciones en las que la viremia sea una característica prominente. No obstante, los anticuerpos quizás no sean útiles en las infecciones por herpes o paramixovirus en las que el virus puede transferirse de célula a célula mediante fusion. En esta instancia la inmunidad mediada por células es más importante. Si un virus solo infecta células en las superficies mucosas, los anticuerpos IgA pueden ser importantes.

El entendimiento de los mecanismos de defense del huésped es importante para el desarrollo de vacunas y la correcta administración de las mismas. Si los anticuerpos IgA son importantes para la protección contra un virus en particular, entonces cualquier vacuna ha de ser capaz de estimular la producción de anticuerpos IgA en las superficies mucosas apropiadas. Alternativamente, si los linfocitos T citotóxicos son importantes, entonces la vacuna ha de ser capaz de estimular su producción. Es por ello que con frecuencia las vacunas de virus vivos atenuados son preferibles a las vacunas de virus muertos dado que las vacunas de virus atenuados generalmente conllevan a generación de linfocitos T citotóxicos mientras que las vacunas de vivos muertos no.

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