I BỆNH NHIỄM TRÙNG

MIỄN DỊCH HỌC – CHƯƠNG MƯỜI SÁU

DUNG THỨ MIỄN DỊCH VÀ BỆNH TỰ MIỄN

 

Dr Abdul Ghaffar
Emertius Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina
 

Biên dịch: Nguyễn Văn Đô, MD., PhD.,
Bộ môn Sinh lý bệnh-Miễn dịch,
Trường Đại học Y Hà Nội,
Hà Nội, Việt Nam
 

TURKISH

FRANCAIS

PORTUGUES

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

MỤC TIÊU GIẢNG DẠY

 Hiểu được khái niệm và ý nghĩa của sự dung thứ

Biết được các yếu tố quyết định cảm ứng của dung thứ

Hiểu được cơ chế của cảm ứng dung thứ

Hiểu được các khái niệm về tự miễn dịch và bệnh tật

Biết được các đặc điểm của các bệnh tự miễn dịch chủ yếu

Biết được các thuyết về nguyên nhân của bệnh tự miễn

DUNG THỨ MIỄN DỊCH

GIỚI THIỆU

Dung thứ đề cập đến tính không đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với một kháng nguyên đã từng được tiếp xúc trước đó. Mặc dù hình thức dung thứ quan trọng nhất là không đáp ứng với các tự kháng nguyên bản thân, nhưng có thể gây ra sự dung thứ đối với các kháng nguyên không phải của bản thân. Khi một kháng nguyên gây ra sự dung thứ, nó được gọi là tolerogen.

DUNG THỨ VỚI TỰ KHÁNG NGUYÊN

Chúng ta thường không có đáp ứng miễn dịch mạnh đối với các kháng nguyên của chính chúng ta (tự kháng nguyên), một hiện tượng gọi là tự dung thứ. Khi hệ thống miễn dịch nhận ra một tự kháng nguyên và tạo ra một đáp ứng mạnh mẽ chống lại nó, bệnh tự miễn sẽ phát triển. Tuy nhiên, hệ thống miễn dịch phải tự nhận MHC để thực hiện đáp ứng chống lại một kháng nguyên ngoại lai. Do đó, hệ thống miễn dịch liên tục bị thách thức để phân biệt kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân và đáp ứng đúng.

CẢM ỨNG DUNG THỨ VỚI KHÁNG NGUYÊN KHÔNG PHẢI CỦA BẢN THÂN

Sự dung thứ cũng có thể được tạo ra đối với các kháng nguyên ngoại lai bằng cách sửa đổi kháng nguyên, bằng cách tiêm kháng nguyên qua các đường đặc hiệu như uống, đưa kháng nguyên vào khi hệ thống miễn dịch đang phát triển, v.v ... Một số vi khuẩn và virut đã nghĩ ra những cách thông minh để gây ra sự dung nạp để vật chủ không giết chết các vi khuẩn này. Vd: Bệnh nhân mắc bệnh phong không có đáp ứng miễn dịch với Mycobacterium leprae (Trực khuẩn phong).

DUNG THỨ VỚI CÁC TẾ BÀO VÀ MÔ

Sự dung thứ đối với các kháng nguyên của tế bào và mô có thể được gây ra bằng cách tiêm tế bào tạo máu (tế bào gốc) ở trẻ sơ sinh hoặc suy giảm miễn dịch nghiêm trọng ở động vật (bằng cách chiếu xạ hoặc điều trị bằng thuốc). Ngoài ra, ghép tủy xương hoặc tuyến ức đồng loài trong giai đoạn đầu đời dẫn đến khả năng dung thứ các tế bào và mô của người hiến tặng. Những động vật như vậy được gọi là chimera. Những phát hiện này là ứng dụng thực tế quan trọng trong ghép tủy xương.

DUNG THỨ VỚI KHÁNG NGUYÊN HÒA TAN

Một trạng thái dung thứ đối với nhiều loại kháng nguyên phụ thuộc T và không phụ thuộc T đã đạt được trong các mô hình thí nghiệm khác nhau. Dựa trên những quan sát này, người ta thấy rằng một số yếu tố quyết định liệu một kháng nguyên sẽ kích thích đáp ứng miễn dịch hay gây dung thứ (Bảng 1).

NHỮNG ĐẶC TRƯNG MIỄN DỊCH CỦA DUNG THỨ

Dung thứ khác với ức chế miễn dịch không đặc hiệu và suy giảm miễn dịch. Đây là một quá trình phụ thuộc vào kháng nguyên hoạt hóa để đáp ứng với kháng nguyên. Giống như đáp ứng miễn dịch, dung thứ là đặc hiệu và giống như bộ nhớ miễn dịch, nó có thể tồn tại trong tế bào T, tế bào B hoặc cả hai và giống như bộ nhớ miễn dịch, dung thứ ở mức độ tế bào T kéo dài hơn dung thứ ở mức độ tế bào B.

Việc tạo ra sự dung thứ các tế bào T dễ dàng hơn và đòi hỏi lượng dung thứ tương đối nhỏ hơn so với dung thứ của các tế bào B. Duy trì dung thứ miễn dịch đòi hỏi sự bền vững của kháng nguyên. Sự dung thứ có thể bị phá vỡ một cách tự nhiên (như trong các bệnh tự miễn) hoặc nhân tạo (như thể hiện ở động vật thí nghiệm, bằng chiếu xạ tia x, một số phương pháp điều trị bằng thuốc và do tiếp xúc với các kháng nguyên phản ứng chéo).

Dung thứ có thể được gây ra cho tất cả các epitop hoặc chỉ một số epitop trên một kháng nguyên và dung thứ đối với một kháng nguyên duy nhất có thể tồn tại ở mức độ tế bào B hoặc tế bào T hoặc ở cả hai.

CƠ CHẾ CỦA DUNG THỨ

Cơ chế chính xác của cảm ứng và duy trì dung thứ chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, dữ liệu thí nghiệm chỉ ra một số khả năng.

Xóa dòng
Các tế bào lympho T và B trong quá trình phát triển bắt gặp các tự kháng nguyên và các tế bào như vậy trải qua quá trình xóa dòng thông qua một quá trình được gọi là chết tế bào theo chương trình. Ví dụ, các tế bào T phát triển trong tuyến ức trước hết biểu hiện cả CD4 và CD8. Các tế bào đó có cả CD4 và CD8 được gọi là các tế bào dương tính kép và biểu lộ αβ TCR thấp. Các tế bào như vậy trải qua chọn lọc dương sau khi tương tác với các phân tử MHC lớp I hoặc II được biểu lộ trên biểu mô vùng vỏ tuyến ức. Trong quá trình này, các tế bào có ái tính thấp với MHC được chọn lọc dương. Các tế bào không được chọn thì chết theo chương trình, một quá trình gọi là "chết do bỏ rơi". Tiếp theo, các tế bào mất CD4 hoặc CD8. Sau đó, các tế bào T này gặp phải các peptid tự thân kết hợp với MHC trên các tế bào có tua. Những tế bào T có thụ thể có ái lực cao đối với MHC + peptid tự thân trải qua quá trình xóa dòng thì được gọi là lựa chọn âm tính thông qua chết theo chương trình. Bất kỳ sự xáo trộn nào trong quá trình này đều có thể dẫn đến việc thoát khỏi các tế bào T tự phản ứng gây ra bệnh tự miễn. Tương tự như vậy, các tế bào B non phân chia khi chúng gặp phải tự kháng nguyên là tế bào hay phân tử hòa tan đều bị xóa dòng. Do đó, việc xóa dòng đóng vai trò chính trong việc đảm bảo khả năng chống lại tự kháng nguyên.


Dung thứ ngoại vi
Việc xóa dòng không phải là một hệ thống bằng chứng ngu ngốc và thường các tế bào T và B không thể trải qua quá trình xóa và do đó các tế bào như vậy có thể gây ra bệnh tự miễn khi chúng đến các cơ quan lympho ngoại vi. Do đó, hệ thống miễn dịch đã nghĩ ra một số điểm kiểm tra bổ sung để có thể duy trì khả năng dung thứ.


Chết tế bào bởi sự hoạt hóa
Các tế bào T khi hoạt hóa không chỉ sản xuất ra các cytokin hoặc thực hiện các chức năng hiệu ứng của chúng mà còn chết tế bào theo chương trình. Trong quá trình này, thụ thể tử vong (Fas) và phối tử (FasL) của nó đóng một vai trò quan trọng. Do đó, các tế bào T bình thường biểu hiện Fas nhưng không phải FasL. Khi hoạt hóa, các tế bào T biểu hiện FasL liên kết với Fas và hoạt hóa quá trình chết theo chương trình bằng cách kích hoạt caspase-8. Tầm quan trọng của Fas và FasL được thể hiện rõ bằng quan sát ở những con chuột bị đột biến ở Fas (đột biến lpr) hoặc FasL (đột biến gld) phát triển bệnh bạch cầu lympho và tự miễn dịch nghiêm trọng và chết trong vòng 6 tháng trong khi những con chuột bình thường sống tới 2 năm. Những đột biến tương tự ở các gen chết theo chương trình này ở người dẫn đến một bệnh bạch cầu lympho gọi là hội chứng phân chia lympho tự miễn (ALPS).


Vô cảm dòng
Các tế bào T tự phản ứng khi tiếp xúc với các peptid kháng nguyên trên các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) không có các phân tử đồng kích thích CD80 (B7-1) hoặc CD86 (B7-2) trở thành vô cảm (không đáp ứng) với kháng nguyên. Ngoài ra, trong khi hoạt hóa các tế bào T thông qua CD28 kích hoạt sản xuất IL-2, hoạt hóa CTLA4 dẫn đến ức chế sản xuất IL-2 và vô cảm. Ngoài ra, các tế bào B khi tiếp xúc với một lượng lớn kháng nguyên hòa tan sẽ làm giảm sIgM và trở thành vô cảm. Những tế bào này cũng làm tăng biểu lộ các phân tử Fas trên bề mặt của chúng. Sự tương tác của các tế bào B này với các tế bào T mang Fas-ligand làm cho chúng chết theo chương trình


Không nhận biết dòng
Các tế bào T phản ứng với tự kháng nguyên không có trong tuyến ức sẽ trưởng thành và di chuyển đến ngoại vi, nhưng chúng có thể không bao giờ gặp phải kháng nguyên thích hợp vì nó bị cô lập trong các mô không thể tiếp cận. Các tế bào như vậy có thể chết vì thiếu kích thích. Các tế bào B tự phản ứng, thoát khỏi việc xóa dòng, có thể không tìm thấy kháng nguyên hoặc trợ giúp của tế bào T đặc hiệu và do đó không được kích hoạt và chết.

Kháng thể kháng idiotyp
Đây là những kháng thể được tạo ra để chống lại những idiotyp của các kháng thể khác. Kháng thể kháng idiotyp được tạo ra trong quá trình dung nạp hóa và đã được chứng minh ở động vật dung thứ. Những kháng thể này có thể ngăn thụ thể tế bào B tương tác với kháng nguyên.

Các tế bào T điều hòa (Trước đây gọi là các tế bào ức chế)
Gần đây, một quần thể tế bào T khác biệt đã được phát hiện gọi là tế bào T điều hòa. Các tế bào T điều hòa có nhiều đặc điểm, nhưng đặc trưng nhất là các tế bào biểu lộ CD4 + và CD25 +. Vì các tế bào T CD4 bình thường hoạt hóa cũng biểu lộ CD25, nên rất khó phân biệt các tế bào T điều hòa và tế bào T hoạt hóa. Nghiên cứu mới nhất cho thấy các tế bào T điều hòa được xác định bằng biểu lộ của yếu tố phiên mã Foxp3. Biểu lộ của Foxp3 là cần thiết cho sự phát triển và chức năng tế bào T điều hòa. Các cơ chế chính xác thông qua đó các tế bào T điều hòa ức chế chức năng tế bào T khác là không rõ ràng. Một trong những cơ chế là sản xuất các cytokin ức chế miễn dịch như TGF-và IL-10. Đột biến gen ở Foxp3 ở người dẫn đến sự phát triển của một rối loạn tự miễn nghiêm trọng và nhanh chóng gây tử vong được gọi là rối loạn miễn dịch, bệnh Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-link (IPEX). Bệnh này cung cấp bằng chứng nổi bật nhất cho thấy các tế bào T điều hòa đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa bệnh tự miễn.

Chấm dứt dung thứ
Thử nghiệm gây ra dung thứ bằng thực nghiệm có thể được chấm dứt bằng cách không tiếp xúc lâu dài với tologen, bằng các phương pháp điều trị làm tổn hại nghiêm trọng hệ thống miễn dịch (chiếu xạ x) hoặc bằng cách mẫn cảm với các kháng nguyên phản ứng chéo. Những quan sát này có ý nghĩa trong việc khái niệm hóa các bệnh tự miễn.

 

TỰ MIỄN DỊCH

ĐỊNH NGHĨA

Tự miễn dịch có thể được định nghĩa là sự cố của các cơ chế đáp ứng về tự dung thứ mà gây ra đáp ứng miễn dịch chống lại các thành phần của bản thân. Đáp ứng miễn dịch như vậy có thể không phải lúc nào cũng có hại (ví dụ: kháng thể chống idiotyp). Tuy nhiên, trong nhiều bệnh tự miễn, người ta nhận ra rằng các sản phẩm của hệ thống miễn dịch gây ra tổn thương cho bản thân.

CƠ CHẾ HIỆU QUẢ TRONG BỆNH TỰ MIỄN

Cả kháng thể và tế bào T hiệu ứng đều có thể liên quan đến tổn thương trong các bệnh tự miễn.

PHÂN LOẠI CHUNG

Bệnh tự miễn thường được phân loại dựa vào cơ quan hoặc mô liên quan bị bệnh. Những bệnh này có thể thuộc một cơ quan cụ thể, trong đó đáp ứng miễn dịch hướng vào kháng nguyên (s) liên quan đến cơ quan đích bị tổn thương hoặc một loại không phải là cơ quan cụ thể trong đó kháng thể được hướng vào kháng nguyên không liên quan đến kháng nguyên cơ quan đích (Bảng 2). Kháng nguyên liên quan đến hầu hết các bệnh tự miễn là rõ ràng từ tên của bệnh (Bảng 2).

XU HƯỚNG DI TRUYỀN CỦA BỆNH TỰ MIỄN

Các nghiên cứu trên chuột và quan sát ở người cho thấy xu hướng di truyền đối với các bệnh tự miễn. Mối liên quan giữa một số loại HLA và các bệnh tự miễn đã được ghi nhận (HLA: B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5, v.v.).

  

   Hình 2
Nhuộm huỳnh quang miễn dịch của immunoglobulin G (IgG) cho thấy kiểu đường vẽ trong Hội chứng Goodpasture.
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

   Hình 3
Da bọng nước - miễn dịch huỳnh quang
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

   Hình 4
Da bọng nước màng nhầy - miễn dịch huỳnh quang
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

  Hình 5
Phì đại tuyến mang tai trong hội chứng Sjogren
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

  Hình 6
Sự giảm sắc tố ở bệnh bạch biến
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

NGUYÊN NHÂN BỆNH TỰ MIỄN

Nguyên nhân chính xác của các bệnh tự miễn chưa được rõ. Tuy nhiên, các giả thuyết khác nhau đã được đưa ra. Chúng bao gồm kháng nguyên cô lập, thoát khỏi các dòng tự phản ứng, mất tế bào ức chế, kháng nguyên phản ứng chéo bao gồm kháng nguyên ngoại sinh (mầm bệnh) và tự kháng nguyên thay đổi (nhiễm virut và chất hóa học).

 Kháng nguyên cô lập

Các tế bào của cơ quan lympho có thể không được tiếp xúc với một số tự kháng nguyên trong quá trình biệt hóa của chúng, bởi vì chúng có thể là kháng nguyên phát triển muộn hoặc có thể bị giới hạn ở các cơ quan đặc biệt (ví dụ: tinh hoàn, não, mắt, v.v.). Kháng nguyên được giải phóng từ các cơ quan này do chấn thương hoặc phẫu thuật có thể dẫn đến việc kích thích đáp ứng miễn dịch và khởi phát một bệnh tự miễn.

Thoát khỏi dòng tự phản ứng

Sự chọn lọc âm ở tuyến ức có thể không đầy đủ chức năng để loại bỏ các tế bào tự phản ứng. Không phải tất cả các tự kháng nguyên đều hiện diện ở tuyến ức hoặc các kháng nguyên nào đó có thể không được xử lý và trình diện đúng.

 Thiếu tế bào T điều hòa

Có ít tế bào T điều hòa trong nhiều bệnh tự miễn.

 

Kháng nguyên chéo

Kháng nguyên ở một số mầm bệnh nhất định có thể có các quyết định kháng nguyên phản ứng chéo với tự kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch chống lại các quyết định kháng nguyên này có thể dẫn đến tế bào hiệu ứng hoặc kháng thể chống lại các kháng nguyên của mô. Viêm thận do liên cầu khuẩn và viêm tim, kháng thể anticardiolipin trong bệnh giang mai và sự liên quan giữa Klebsiella và viêm cột sống dính khớp là những ví dụ về phản ứng chéo như vậy.

Chẩn đoán các bệnh tự miễn dựa trên các triệu chứng và phát hiện các kháng thể (và/hoặc tế bào T ở thời điểm rất sớm) đáp ứng chống lại các kháng nguyên của các mô và tế bào liên quan. Các kháng thể chống lại các kháng nguyên liên quan đến tế bào/mô được phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang. Các kháng thể chống lại các kháng nguyên hòa tan thường được phát hiện bằng ELISA hoặc miễn dịch phóng xạ miễn dịch (xem bảng trên). Trong một số trường hợp, có thể sử dụng xét nghiệm sinh học/sinh hóa (ví dụ: bệnh Graves, thiếu máu ác tính).

Mục tiêu của điều trị rối loạn tự miễn là giảm triệu chứng và kiểm soát đáp ứng tự miễn, đồng thời duy trì khả năng chống nhiễm trùng của cơ thể. Phương pháp điều trị rất khác nhau và phụ thuộc vào bệnh và triệu chứng cụ thể: Thuốc chống viêm (corticosteroid) và thuốc ức chế miễn dịch (như cyclophosphamid, azathioprin, cyclosporin) là phương pháp điều trị bệnh tự miễn hiện nay. Nghiên cứu mở rộng đang được thực hiện để phát triển các phương pháp điều trị cải tiến bao gồm: liệu pháp kháng TNF anpha chống viêm khớp, đưa kháng nguyên bằng đường uống để kích hoạt dung nạp, kháng thể chống idiotyp, peptid kháng nguyên, kháng thể kháng thụ thể IL2, kháng thể kháng CD4, kháng thế kháng TCR…

MÔ HÌNH BỆNH TỰ MIỄN

Có một số mô hình động vật thí nghiệm và tự nhiên để nghiên cứu các bệnh tự miễn. Các mô hình thí nghiệm bao gồm viêm não dị ứng tự miễn thực nghiệm, viêm tuyến giáp thực nghiệm, viêm khớp do thuốc bổ trợ.

Các mô hình tự nhiên của các bệnh tự miễn bao gồm thiếu máu tan máu ở chuột New Zealand, bệnh lupus ban đỏ hệ thống ở New Zealand /New Zealand (BW), chuột BXSB và MRL và bệnh tiểu đường ở chuột béo phì.

Bạn nên biết:

Những cơ chế có thể của cảm ứng dung thứ cho bản thân.

Vai trò của kháng nguyên và các thành phần cơ thể chủ trong cảm ứng dung thứ.

Các bệnh tự miễn khác nhau và các cơ quan/kháng nguyên liên quan đến các điều kiện này.

Những loại xét nghiệm miễn dịch thường được sử dụng để chẩn đoán các bệnh tự miễn khác nhau.

Nguyên nhân có thể của các bệnh tự miễn và các mô hình thí nghiệm chính.

Trở về phần Miễn dịch của Vi khuẩn học và Miễn dịch học online

This page last changed on Wednesday, September 02, 2020
Page maintained by Richard Hunt