INFECTIOUS DISEASE

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VIROLOGÍA – CAPÍTULO ONCE  

HERPES VIRUS 

Dr Richard Hunt
Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine

Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge
Clinica Corominas
Santiago, Rep. Dominicana 

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Logo image © Jeffrey Nelson, Rush University, Chicago, Illinois  and The MicrobeLibrary

Introducción

Los herpesvirus son la principal causa de enfermedad viral en humanos, después sólo de los virus e la influenza y del resfriado común. Son capaces de producir una enfermedad manifiesta o permanecer silentes por muchos años únicamente para ser reactivados luego, por ejemplo como ‘culebrilla’ (zoster). El término herpes viene del latín herpes que, a su vez, viene del vocablo griego herpein que significa trepar. Esto refleja la naturaleza trepadora o arrastrante de las lesiones cutáneas causadas por muchos tipos de herpesvirus.

Existen por lo menos 25 virus en la familia Herpesviridae (actualmente dividida en tres sub-familias). Ocho o más tipos de herpesvirus se conocen que infectan a los humanos frecuentemente (tabla 1 y 2, figura 1).

FIGURA 2 (debajo)
Estructura del Herpes virus

Estructura del Virus Herpes. Entre la nucleocápside y la membrana se encuentra el mal-definido tegumento

   Virus Herpes Simplex-1 Cápside de Críomicroscopía de electrones con escan de puntos © 1994 Zhou et al. Colegio de Medicina de Baylor 

   Virus herpes simplex. Tinción negativa. Derechos reservados Dra. Linda M Stannard, Universidad de Cape Town, Sudáfrica, 1995 (usado con autorización)

Una vez un paciente ha sido infectado por un herpesvirus, la infección permanece de por vida. La infección inicial puede ser seguida de latencia con reactivación subsiguiente. Los herpesvirus infectan la mayor parte de la población humana y las personas que viven luego de la mediana edad usualmente tienen anticuerpos a la mayoría de los herpesvirus mencionados a excepción del HVH-8.

Los herpes virus se clasifican por su localización en la fase latente (tabla 2).

 

Reconstrucción tridimensional de micrografías críoelectrónicas de cápsides de virus herpes simples. Imagen rotacional.   National Institutes of Health

Herpesvirus (particular completa) realizada por microscopía críoelectrónica y reconstrucción de imagen  versión MPEG

Herpesvirus tienen una envoltura rodeando la cápside icosaédrica, aproximadamente 100nm de diámetro, que contiene el genoma de ADN de cadena doble. Cuando la envoltura se rompe y se separa de la cápside, los viriones con tinción negativa tienen una apariencia típica de “huevo frito”. Derechos reservados Dra. Linda M Stannard, Universidad de Cape Town, Sudáfrica, 1995 (usado con autorización)

Estructura del Virus Herpes – Generalidades

Envoltura

Los herpes virus son virus envueltos. Yeman de la membrana nuclear interna que ha sido modificada por la inserción de glicoproteínas del herpes (en el virus maduro, estas glicoproteínas determinan la célula a infectar por la disponibilidad de receptores apropiados). La membrana viral es bien frágil y un virus con una membrana dañada no es infeccioso (Esto significa que el virus inmediatamente se desintegra por tanto el virus solo puede contagiarse por contacto directo con superficies mucosas o con secreciones de una persona infectada – no puede contagiarse de asientos de inodoros). Aparte de la resequedad, el virus también es sensible a ácidos, detergentes y solventes orgánicos como es de esperarse de un virus con una membrana lipídica.

Tegumento

El espacio entre la envoltura y la cápside es el tegumento. Este contiene proteínas codificadas por el virus y enzimas involucradas en la iniciación de la replicación

Cápside

Estos virus tienen capsómeros con forma de rosquilla de 100-200 nm de diámetro con una nucleocápside icosaédrica. Esta última contiene 162 capsómeros

Genoma

Estos virus tienen AND de doble cadena. El tamaño de los genomas difiere con los citomegalovirus que tienen genoma más largo.

FIGURA 3 (debajo)
Genoma de los herpes virus

Genomas de los herpes virus. VHS, VVZ y CMV tienen secuencias repetidas invertidas. Esto resulta en la formación de más de un isómero por recombinación. Puesto que el VVZ tiene dos repeticiones inversas, sólo puede formar dos formas isoméricas. Repeticiones directas no permiten la recombinación y por eso el VEB y el VHH6 solo tienen una isoforma.

Replicación de los herpes virus

i) Fijación a la superficie celular: Al igual que con muchos otros virus, el tropismo celular está determinado por la disponibilidad de los receptores adecuados en la superficie de la célula a ser infectada. El virus de fija a la membrana celular a un pH ambiente y por tanto cabe la posibilidad de la formación de sincitios entre las células infectadas y de transmisión de célula a célula aún en la presencia de anticuerpos humorales neutralizantes. Esto significa que la inmunidad mediada por células es importante en la supresión de infecciones por herpesvirus.

ii) Entrada de la nucleocápside al citoplasma: La nucleocápside rodeada de tegumento es transportada a la membrana nuclear a la que se une. El genoma de ADN entra al núcleo.

iii) Transcripción: Este es un proceso muy complejo, como es de esperarse por el gran tamaño del genoma. Hay tres clases de proteínas que necesitan sintetizarse para la producción de un virus maduro.

• Alfa proteínas: Estas son las proteínas inmediatas tempranas. Involucradas en la regulación de la transcripción y que no se encuentran en el virión maduro. También implicadas en el control de la síntesis de beta proteínas (figura 4)

FIGURA 4 
Expresión genética de los Herpes virus

Expresión de los genes tempranos inmediatos, tempranos y tardíos de los herpesvirus

FIGURA 5
Maduración de los virus herpes

  Etapas en la exocitosis del herpes virus desde el núcleo, en donde se ensambla el núcleo (core) viral, hacia la membrana plasmática

·         Beta proteínas. Estas son las proteínas tempranas y están implicadas también en la replicación de ADN (entre estas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción). Solo unas cuantas copias de la ADN polimerasa son necesarias para que ocurra la replicación (figura 4).

·         Gamma proteínas. Estas son las proteínas de fase tardía y son componentes estructurales del virus. La síntesis de gamma proteínas comienza después del inicio de la síntesis de ADN (figura 4).

iv) Transcripción de ARN: El ADN herpético se transcribe a ARN por una enzima celular (ARN polimerasa I ADN-dependiente). No obstante, la transcripción de varios genes es dependiente tanto de factores nucleares de la célula como de proteínas codificadas por el virus. Este control del ARNm viral, y por tanto, de la síntesis de proteínas virales, determina si la infección propagará la producción de nuevas partículas víricas y de muerte celular (una infección lítica), una descamación continua del virus (infección persistente) o latencia. El que ocurra o no la latencia es propiedad de la célula huésped, eso es, algunas células no permiten la replicación del ADN viral. Si la célula permite la progresión más allá de las etapas de los genes tempranos inmediatos, sobreviene una infección lítica.

v) Síntesis de ADN: Los Herpes virus codifican su propia ADN polimerasa dependiente de ADN. Además, algunos herpesvirus codifican enzimas (como la timidina cinasa) que permite al mismo crecer en células que no están en división y que por tanto no contienen los precursores de la síntesis de ADN. Sin esta enzima, los herpesvirus neurotrópicos no pudieran replicarse dada la poca cantidad de precursores de ADN en las células nerviosas.

vi) Ensamblaje: Las nucleocápsides son ensambladas en el núcleo y se rellenan con ADN. Luego yeman a través de la doble membrana nuclear y dejan la célula mediante exocitosis o yeman a través de otra membrana celular como la membrana plasmática (figura 5).

FUENTES EN LA RED
(en inglés)

Representación esquemática del virus herpes simplex - animación
Requiere Flash

Representación esquemática de los genes/proteínas involucrados en la infección del virus herpes simplex - animación
Requiere Flash

Virus Herpes simplex (VHS)
(figura 6)

Estos son virus muy grandes y su genoma codifica por lo menos 80 proteínas. Muchas de esas proteínas (casi la mitad) no están directamente implicadas en la estructura viral o en el control de su replicación pero funcionan en la interacción con la célula huésped o con la respuesta inmune del huésped.

Hay dos tipos, VHS-1 y VHS-2 con características muy similares

El genoma de los VHS también codifica un número de enzimas:

·         ADN polimerasa ADN-dependiente

·         Timidina cinasa (fosforila timidina y otros nucleósidos)

·         Ribonucleótido reductasa (convierte ribonucleótidos a desoxirribonucleótido)

·         Serina-proteasa (convierte una proteína de andamiaje a su forma final) (figura 7)

El genoma codifica 11 glicoproteínas de superficie. Estas se involucran en los procesos de:

Adhesión (gB, gC, gD y gH)

Fusión de la membrana viral con la de la célula huésped (gB)

Escape inmune y otras funciones (gC, gE y gI). Un ejemplo de la función de escape inmune es gC que se une a la proteína C3 del complemento depletando así el suero del huésped de ésta e inhibiendo reacciones mediadas por complemento. Las proteínas gE y gI del virus también pueden unirse IgG vía la porción Fc de la inmunoglobulina. Esto cubre al virus con inmunoglobulinas y lo esconde del sistema inmune.

Micrografía de transmisión de electrones del virus herpes simplex. Algunas nucleocápsides están vacías, mostradas por penetración de tinción electro-densa. CDC/Dr. Erskine Palmer 

Replicación del VHS  

Casi cualquier tipo de célula humana puede ser infectada por un VHS. En muchas células, como las endoteliales y fibroblastos, la infección es lítica pero las neuronas generalmente soportan una infección latente.

Fijación
El paso inicial de la interacción del virus con la célula es la fijación al proteoglicano, heparan sulfato. Esta molécula se encuentra en la superficie de muchas células.

Fusión
Luego de la fijación, el virus se funde directamente con la membrana plasmática (no es necesaria la entrada a través de endosomas/lisosomas de pH bajo). Luego de que ocurre la fusión, el virus libera algunas proteínas al citoplasma. Entre estas se incluyen algunas toxinas, una proteína cinasa y un iniciador de la transcripción genética.

Síntesis proteica
Los genes de la etapa temprana inmediata son los que primero se transcriben y promueven la transcripción de genes de etapa temprana. Si la infección ha de ser latente, los únicos ARNm que se sintetizan son las transcripciones latencia-asociadas. Los productos de los genes de fase temprana incluyen la ADN polimerasa además de enzimas que degradan las proteínas y los ARNm celulares. Si se sintetizan proteínas tempranas y tardías, la célula se enfrasca en la ruta de la lisis.

Como se mencionó anteriormente, solo unas cuantas proteínas de ADN polimerasa necesitan sintetizarse para la replicación del ADN viral. En principio, se sintetizan concatómeros circulares pero luego la síntesis pasa a cadenas lineales de moléculas individuales que con separadas en monómeros. Esto ocurre por un mecanismo de rodillos (vea lectura). Los genes de fase tardía son luego transcribidos en grandes cantidades, probablemente impulsados por la síntesis de ADN. Son traducidos en el citoplasma y transportados de nuevo hacia el núcleo en donde se ensamblan en la procápside. Esta última es rellenada con AND viral.

Síntesis de glicoproteínas
Todas las glicoproteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso en donde reciben cadenas ricas en azúcar manosa. Las glicoproteínas son llevadas a la membrana nuclear, probablemente por un proceso de difusión puesto que la membrana del retículo endoplásmico es continua con la membrana nuclear externa. Se desconoce cómo la proteína sobrepasa los poros nucleares. Luego las nucleocápsides yeman a través de la membrana nuclear mediante áreas en las cuales las proteínas virales están muy concentradas. De alguna manera, el virus entra en el proceso de exocitosis luego de ser modificado en el cuerpo de Golgi en donde recibe cadenas de sacarosas características de proteínas procesadas en el cuerpo de Golgi (es decir, que contienen galactosa y ácido siálico).

Liberación del virus
Parecen que se dan varios mecanismos. El virus puede proceder a lo largo de una vía de exocitosis o puede entrar al citoplasma y ser liberado mediante lisis celular. También parece ser capaz de pasar por comunicaciones intercelulares y así pasar de célula a célula.

Patogénesis

El sello distintivo de una infección por herpes es la habilidad de infectar células mucosas epiteliales o linfocitos. Luego el virus viaja a través de nervios periféricos a una neurona nucleada en donde puede permanecer por años y luego reactivarse. Un área eritematosa precede a una mácula que se endurece para formar una pápula. El líquido en esta ampolla está impregnado de virus. Siempre y cuando el virus se mantenga húmedo puede seguir siendo infeccioso.

Los Herpes simplex 1 y 2 pueden infectar tanto a humanos como a otros animales pero sólo los humanos presentan síntomas de enfermedad. Como se mencionó antes, los VHS-1 y VHS-2 primero infectan células del mucoepitelio o entran a través de heridas. Luego usualmente establecen infecciones latentes en células neuronales. El sitio de infección inicial depende de la manera en la que el paciente adquiere el virus. Muchas veces se hace notar que le VHS-1 causa infecciones en áreas por encima de la cintura y el VHS-2 por debajo de la cintura pero esto refleja el modo de transmisión más que alguna propiedad intrínseca del virus. Ambos tipos de VHS pueden también infectar macrófagos y linfocitos de forma persistente. La presencia del virus usualmente es demarcada por la formación de sincitios y cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A en los núcleos. Una vez que las células epiteliales han sido infectadas, se da la replicación vírica alrededor de la lesión y luego la entrada a la neurona innervante. El virus viaja a través de la neurona (por un proceso de transporte retrógado) a los ganglios. En el caso de las infecciones herpéticas de la mucosa oral, el virus viaja a los ganglios trigeminales mientras que en las infecciones de la mucosa genital llevan al virus a los ganglios sacrales. El virus también puede viajar en dirección opuesta para llegar a la mucosa que inicialmente fue infectada. Las vesículas que contienen el virus infeccioso se forman en la mucosa y el virus se disemina. La vesícula se cura usualmente sin secuelas cicatriciales.

Respuesta inmune a los VHS 1 y 2
Como es de esperarse, ambas ramas de la respuesta inmune, la celular y la humoral, son involucradas. El interferón es importante en la limitación de la infección inicial y las células naturales asesinas (NK) también están implicadas en esta fase. Las células T citotóxicas y los macrófagos forman las rama celular de la respuesta y eliminan células infectadas. La rama humoral de la respuesta (generalmente anticuerpos contra las glicoproteínas de superficie) lleva a la neutralización. Como se dijo antes, el virus puede ‘escapar’ al sistema inmune al cubrirse con IgG mediante receptores de Fc y receptores de complemento. El virus también puede diseminarse de una célula a otra sin entrar al espacio extracelular en donde contactaría anticuerpos humorales. Esto significa que la respuesta mediada células es vital para el control de las infecciones por herpes. Las respuestas mediada por células e inflamatoria conllevan a alguno de los síntomas de la enfermedad.   
 

Latencia
Las partículas víricas pueden infectar neuronas y, puesto que sólo se sintetizan proteínas tempranas inmediatas, no se da ningún efecto citopático (aunque la presencia del virus puede ser detectada por técnicas tales como la microscopía con inmunofluorescencia usando anticuerpos anti proteínas inmediatas tempranas). El cese de la latencia puede ocurrir en estas células y el virus puede viajar de vuelta por el axón nervioso. Entonces las lesiones ocurren en el dermatoma, o sea la región cutánea inervada por un único nervio espinal posterior. Esto significa que la recurrencia de infección (y por ende de los síntomas) se da en el mismo sitio de la infección inicial. Hay varios agentes que desencadenan una recurrencia, la mayoría relacionados a estrés (tensión). También parece que la exposición solar y quizás la fiebre pueden conllevar una recurrencia. Estos factores pueden causar algún grado de supresión inmune que conlleve a la renovación de la proliferación viral en la célula nerviosa. Las infecciones recurrentes generalmente son menos pronunciadas que la infección primaria y se resuelven más rápidamente.
 

  Localizaciones en las que los VHS-1 y VHS-2 causan enfermedades en humanos

Figura 9

El virus herpes simplex puede desencadenar una infección primaria en los labios, moverse al ganglio trigémino en donde puede permanecer latente. El virus puede reactivarse, volver al sitio original de infección y provocar herpes labial

Epidemiología

Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias y aunque la latencia se establece con rapidez, el paciente infectado puede infectar a otros como resultado de recurrencia. El virus se encuentra en las lesiones cutáneas pero también puede estar presente en diversos fluidos corporales incluyendo la saliva y secreciones vaginales. A pesar de la aparente regla de arriba de la cintura/debajo de la cintura, ambos tipos de VHS pueden infectar tanto la mucosa oral como la genital dependiendo de las regiones de contacto (figura 8). No obstante, el VHS-1 usualmente se transmite de boca a boca (al besar o al compartir utensilios contaminados con saliva) o por la transferencia de virus infeccioso a las manos y posterior penetración del mismo mediante heridas o por la mucosa de los ojos. Una gran parte de la población muestra datos de infección por VHS-1 según pruebas con anticuerpos. Como resultado de una pobre higiene en países en vías de desarrollo, se encuentran anticuerpos al VSH-1 en más del 90% de la población infantil.

El VHS-2 normalmente se disemina sexualmente y se encuentra en el ano, recto y tracto alimentario superior así como en el área genital. Además, como se mencionó anteriormente, un niño puede infectarse al nacer si la madre tiene infección genital. El niño también puede adquirir la enfermedad in útero si la infección de la madre se disemina. Debido a que el niño tiene un sistema inmune poco desarrollado, la infección resultante puede ser muy severa y algunas veces conllevar a la muerte.

Cualquiera que haga contacto con fluidos impregnados del virus infeccioso está en riesgo. Existe una entidad que afecta a los profesionales de la salud denominada panadizo herpético que resulta en lesiones en los dedos (puede ser causado por cualquier tipo de VHS). Como es de suponer, las infecciones por VHS-2 son más prevalentes más tarde en la vida, a medida que aumenta el número de contactos sexuales. Por ende, las tasas más bajas de infección se encuentran en niños  las más altas en prostitutas, dentro de las cuales un 80% están infectadas con VHS-2.

Virus Herpes simplex 1: Herpes labial © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Gingivitis herpética  © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

La gingivoestomatitis difiere del herpes labial, ocurre solo una vez y con frecuencia es tan leve que pasa desapercibida. © Foro Australiano del Manejo del Herpe

Enfermedades causadas por Virus Herpes Simplex

Los Herpes simplex 1 y 2 son con frecuencia benignos pero también pueden causar enfermedades severas. En cada caso, la lesión inicial es similar. Una vesícula transparente, que contiene el virus infeccioso, con una lesión roja (eritematosa) en la base de la vesícula. A esta usualmente se le refiere como ‘una gota de rocío sobre el pétalo de una rosa’. De esta lesión purulenta (pústulas), pueden desarrollarse lesiones encostradas y úlceras.

Herpes oral – Grano de fiebre 
Como se estableció previamente, este puede ser resultado de infecciones por VHS-1 o VHS-2. Dada la asociación del VHS-2 con transmisión de índole sexual, las infecciones en niños usualmente son causadas por el VHS-1. En la gingivoestomatitis herpética primaria, se desarrollan primero las típicas lesiones transparentes seguidas de úlceras que tienen una apariencia blanquecina. La infección, de inicio frecuente en los labios se disemina a todas las partes de la boca y faringe. La reactivación mediante los ganglios trigeminales puede resultar en los llamados granos de fiebre. La faringitis herpética se asocia con frecuencia a otras infecciones virales de tracto respiratorio superior. La enfermedad es más severa en personas inmunosuprimidas tales como los pacientes con SIDA (figura 9)

Queratitis herpética
Esta es una infección del ojo primariamente causada por el VHS-1. Puede ser recurrente y conducir a ceguera. Es la principal causa de ceguera corneal en los Estados Unidos

Panadizo herpético en la muñeca © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Panadizo herpético
Esta enfermedad es de personas que han tenido contacto manual con secreciones corporales infectadas con herpes y puede deberse a cualquier tipo de VHS. Penetra al cuerpo mediante pequeñas heridas en las manos o muñecas. También puede ser causada por transferencia del VHS-2 de los genitales a las manos (figura 10).  

Herpes gladiatorum
Este es contraído por los luchadores. Aparentemente se transmite por contacto directo con lesiones cutáneas de un luchador a su oponente, y generalmente aparece en la región del cuello y cabeza (que son sitios frecuentes de contacto en las posiciones de lucha). Extrañamente, las lesiones son más frecuentes en el lado derecho del cuerpo (quizás porque en muchos luchadores domina la mano derecha). También ocurre en otros deportes de contacto como el rugby en donde se conoce como sífilis melé (Herpes Rugbeiorum). 

Madre con herpes labial sostiene bebé con eczema herpeticum   © Archivo Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Eczema herpeticum
Este se encuentra en niños con eczema activo, dermatitis atópica preexistente, y puede diseminarse en la piel en la región de las lesiones eczematosas (figura 11). El virus puede diseminarse a otros órganos como el hígado y las glándulas adrenales. Una enfermedad similar es causada por e virus vaccinia (eczema vaccinatum).

Herpes genital

El herpes genital es usualmente resultado de VHS-2, mas cerca del 10% de los casos resultan de VHS-1. La infección primaria es con frecuencia asintomática pero muchas lesiones dolorosas pueden desarrollarse en el glande o cuerpo del pene en los hombres y en la vulva, vagina, cerviz y región perianal de las mujeres (figura 12). En ambos sexos, puede involucrarse la uretra. En las mujeres, la infección puede acompañarse de descargas transvaginales. Las infecciones genitales por herpes, que cursan con una viremia transitoria, pueden acompañarse por una variedad de síntomas incluyendo fiebre, mialgias, inflamaciones glandulares de la región inguinal (adenitis inguinal). Los episodios secundarios de herpes genital, ocurren como resultado de una reactivación del virus en los ganglios sacros, y son generalmente menos severas (y de menor duración) que el episodio debutante. Los episodios recurrentes parecen causados de infecciones primarias por VHS-2. Los pacientes que han de cursar con algún episodio recurrente primero experimentan un prodromo en el cual sufren una sensación de quemazón en el área en donde sobrevendrá la erupción. Algunos pacientes tienen apenas recurrencias infrecuentes pero otros las experimentan tan a menudo como cada 14-21 días. Aún exista una enfermedad aparentemente activa o no, un pacientes infectado permanece siendo contagioso sin síntomas manifiestos. Claramente, estas personas son importantes en la diseminación de la infección herpética.

Proctitis por VHS
Esta es una inflamación del recto y del ano (figura 13).

Encefalitis por VHS
Esta es generalmente causada por una infección por el VHS-1 y es la encefalitis viral más comúnmente esporádica. La encefalitis por VHS es una enfermedad febril y puede causar daño en los lóbulos temporales. Como consecuencia se encuentra sangre en el líquido cefalorraquídeo y el paciente experimenta síntomas neurológicos tales como las convulsiones. Esta entidad puede ser fatal pero en los EUA se presentan menos de 1000 casos por año.

Meningitis por VHS
Causada por infección por VHS-2. Los síntomas parecen remitir espontáneamente.

  Herpes genital en el pene © Foro Australiano del Manejo del Herpes

  Herpes genital en el pene  © Foro australiano del Manejo del Herpes

 Herpes genital primario clásico afectando la vulva. Este cuadro clínico se observa en una minoría de los casos © Foro Australiano del Manejo del Herpes

Figura 13

Herpes genital mal diagnosticado. Esta mujer también tenía una infección estafilocócica secundaria. © Foro Australiano del Manejo del Herpes

Infección hepática neonatal por herpes simplex © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Infecciones por VHS en neonatos
Estas son causadas por VHS-2 y aunque raras, son generalmente fatales. La infección es más probable si la madre está descamando el virus al momento del parto. Por tanto, madres prospectivas han de evitar contraer herpes durante el embarazo. Un primer episodio de infección por VHS-2 durante el embarazo crea un mayor riesgo de transmisión al recién nacido. Si una mujer tiene herpes genital activo al momento del parto, usualmente se realiza parto por cesárea. El virus puede contraerse in útero o durante el nacimiento, siendo esta última forma más frecuente. Dado que un neonato tiene un sistema inmune subdesarrollado, el virus puede diseminarse rápidamente a muchos órganos periféricos (i. e. hígado y pulmones) y pueden infectar al sistema nervioso central (figura 14).

  Herpes simplex 1, Estudio de placa humana. Células cultivadas en células de los simios chorlocebus africanos. Imagen de fase contrastada. © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Herpes simplex 1: Tinción histológica. Note la célula multinucleada con inclusiones teñidas de oscuro.  © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Diagnóstico de Infecciones por VHS

Se pueden obtener células de la base de la lesión (para un frotis Tzank) y realizar histoquímica. Puesto que una característica del herpesvirus es la fijación a pH neutro, las células infectadas pueden fundirse creando sincitios. Estos pueden observarse en los extendidos como células gigantes multinucleadas y contiene cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A (figura 15). Estas células también pueden verse con tinción de anticuerpos específicos en un ensayo de inmunofluorescencia y también es posible detectar el ADN viral por hibridación in situ. Se pueden distinguir entre anticuerpos tipo-específicos de los VHS-1 y VHS-2.

El virus puede aislarse de especimenes biopsiados, esto es de la misma lesión, y cultivarse en cultivos celulares en donde causa efectos citopáticos característicos (placas) incluyendo células multinucleadas (figura 15). La presencia de anticuerpos anti-VHS en el paciente puede utilizarse para dar el diagnóstico de infección primaria pero un episodio recurrente generalmente no se acompaña de un aumento en los niveles de anticuerpos.

Quimioterapia para el VHS

Hay una variedad de fármacos análogos de nucleósidos para tratar las infecciones por herpes, muchos de los cuales son de alta especificidad puesto que toman ventaja del hecho de que el fármaco es activado por una enzima vírica, la timidina cinasa (refiérase a la sección de quimioterapia). El hecho de que el fármaco sólo se activa en células infectadas por herpes (porque sólo aquí se encuentra expresada la timidina cinasa específica) significa que este fármaco da muy pocos efectos secundarios.

El más conocido de los análogos nucleósidos es la acicloguanosina (aciclovir) pero hay otras drogas aprobadas incluyendo famciclovir y valaciclovir. Todos estos análogos de nucleósidos muestran la aparición de herpes mutantes resistentes aunque las cepas resistentes del virus son generalmente menos virulentas que las cepas silvestres. Nótese que estos fármacos actúan contra el virus en replicación (son incorporados al ADN mientras se copia) y por ello son inefectivos contra el virus latente.

Dado que una vez infectado, el paciente alberga el virus de por vida, la mejor opción es prevenir la infección evitando el contacto con el virus. Esto es de particular importancia para profesionales de la salud. No obstante, esto no siempre es posible, porque muchos pacientes con replicación viral activa son asintomáticos. Los pacientes con herpes genital deben de evitar relaciones sexuales cuando tienen síntomas prodrómicos pruriginosos o la lesión activa.

FUENTES EN LA RED
(en inglés)

CDC varicela y culebrilla

Virus Varicela-Zoster (también llamado Virus Herpes Zoster, Herpesvirus Humano-3) (figura 16)

Zoster significa “faja” por el sarpullido característico que forma un cinturón alrededor del tórax en muchos pacientes (figura 18). La estructura del virus de la Varicela es muy similar a la del Herpes Simplex aunque el genoma es algo más pequeño.

Enfermedades causadas por el virus Varicela-Zoster

Este virus causa dos enfermedades principales, varicela (peste cristal), generalmente en la niñez, y herpes zoster (culebrilla), más tarde en la adultez. La culebrilla (zoster) es una reactivación de una infección previa de varicela.

Varicela (Peste cristal)

Este virus es altamente infeccioso (figura 19) y aún si no recordamos haberlo tenido, más del 90% de la población de los EUA tiene anticuerpos contra las proteínas de la varicela. En la casa de un paciente infectado, 90% de los contactos que hasta el momento no hayan tenido la enfermedad, la contraerán (a menos que estén vacunados). Se contagia por aerosoles respiratorios o contacto directo con lesiones cutáneas. Al igual que con el VHS, la infección es vía la mucosa, pero en este caso, por la mucosa del tracto respiratorio.

Durante la fase prodrómica de 10-13 días, el virus se encuentra en la mucosa respiratoria e infecta macrófagos y neumocitos. En esta fase, no hay síntomas. El virus se disemina de los pulmones a los linfocitos y monolitos y al sistema retículo-endotelial. En este lugar, a los 5 días aproximadamente, ocurre una segunda viremia y el virus viaja a la piel, boca, conjuntiva, tracto respiratorio y, de hecho, a las localizaciones epiteliales en todo el cuerpo. Aquí el virus abandona los vasos sanguíneos y primero infecta localizaciones subepiteliales y luego epiteliales formando pápulas que contiene células multinucleadas con inclusiones intracelulares. El virus alcanza la superficie y es descamado al exterior del tracto respiratorio 12-14 días después de la infección inicial. Le toma un poco más de tiempo al virus (unos cuantos días) alcanzar la superficie de la piel en donde se manifiestan las pápulas (dermatitis) características. En esta etapa el paciente probablemente cursará con fiebre de varios días (hasta 39 grados centígrados). Se dan varias etapas entre la infección inicial y la ocurrencia de pápulas que son diagnósticas de varicela pero el promedio es de dos semanas con un rango entre 10 y 23 días (figura 17). La diseminación de la enfermedad puede ser del virus en el tracto respiratorio (mediante la tos) o por contacto con pápulas que contienen el virus infeccioso, reventadas en la piel. Por ende el periodo contagioso es aproximadamente 12-14 días después de la infección inicial.

Por alguna razón, la dermatitis es más pronunciada en la cara, cuero cabelludo y tronco, y lo es menos en las extremidades. La enfermedad es más severa en niños mayores y en adultos. Este es particularmente el caso con pacientes inmunocomprometidos (SIDA, transplantes, etc.) en quienes la enfermedad puede persistir varias semanas y la fiebre puede ser más pronunciada. La diseminación del virus puede conllevar problemas pulmonares, hepáticos, y meningitis. En este caso la mortalidad puede aumentar a 20%.

Complicaciones

La neumonía puede asociarse con infección por varicela (cerca del 15% de los pacientes adultos) y puede ser fatal.

Aunque la mayoría de los niños recurre rápidamente la enfermedad, existen algunas complicaciones. Estas incluyen encefalitis fulminante y ataxia cerebelar. Es posible que alguna de estas complicaciones sea el Síndrome de Reye. Se ha hipotetizado que este último es causado por el uso de aspirina en infecciones de varicela. Otras complicaciones raras de la varicela son la mielitis transversa, síndrome de Guillian – Barre y meningitis aséptica.  

Síndrome de Varicela Congénito

Las infecciones in útero en el primer trimestre pueden causar serios problemas. Este es el caso del síndrome de varicela congénita que implica escaras en las extremidades, daño al lente ocular, la retina, y el cerebro y microftalmia.

La infección de la madre, quien presumiblemente no ha sido previamente infectada y por tanto no posee anticuerpos anti-varicela, en un periodo cercano al parto puede conllevar una infección del infante. Puesto que el infante no tendrá anticuerpos maternos contra la varicela y tiene una inmunidad celular todavía inmadura, puede sucumbir a la enfermedad con una tasa de mortalidad de hasta 35%. Si la madre se infecta cerca del término del embarazo, ambos ella (antes del parto) y su bebé (inmediatamente luego del parto) han de ser tratados con inmunoglobulina de varicela. La mayoría de los niños, no obstante, obtienen anticuerpos maternos transplacentariamente y están protegidos de la enfermedad.

  Micrografía de transmisión de electrones de viriones de varicela- zoster de líquido de una vesícula de una paciente con varicela. CDC/Dr. Erskine Palmer 

Tinción negativa del virus varicela zoster © Dr. S. McNulty, Universidad de Queens, Belfast. Esta imagen no puede usarse para fines comerciales sin el consentimiento de los poseedores del derecho reservado.
 

Figura 17

   
 Esta persona tiene una dermatitis de varicela. Algunas de las lesiones son máculas eritematosas y otras son vesículas. Las manchas rojas se volverán ampollas y nuevas manchas rojas sobrevendrán  CDC

Cada mácula comienza resulta en una pápula roja de 2-4 mm de diámetro que desarrolla un contorno irregular (pétalo de rosa) a medida que aparece una pequeña vesícula en la superficie. Esta apariencia de “gota de rocío en el pétalo de una rosa” es muy característica de la varicela.  © Foro Australiano de Manejo del Herpes

Este es un caso clásico de varicela en un recién nacido. El infante contrajo varicela al nacer de la madre infectada. Una infección cutánea severa se desarrolló en la cara y cuello y, sin tratamiento, esta infección podría diseminarse por todo el cuerpo y causar una enfermedad seria o incluso la muerte  Cortesía de la Academia Americana de Pediatría, División de Pennsylvania – Coalición de Acción de Inmunización

    Femenina de 30 años de edad con varicela. Hay una dermatitis generalizada sobre toda la espalda.
Imágenes © Lewis Tomalty, Universidad de Queens, Kingston, Ontario K7L 3N6 Canada y The MicrobeLibrary
 

Culebrilla

Luego del periodo infeccioso, el virus puede migrar a los ganglios asociados con áreas en las que el virus se replica activamente. El virus puede entonces ser reactivado bajo situaciones de tensión (estrés) o de supresión del sistema inmune. Esto usualmente ocurre en etapas avanzadas de la vida. La recurrencia de la replicación de la varicela se acompaña de dolor radicular severo (figura 18) en áreas discretas, aquellas inervadas por el nervio en el que la infección latente ha ocurrido. Unos días más tarde lesiones similares a la de la varicela (figura 18) suceden en áreas restringidas (dermatoma) que son inervadas por un único ganglio. Nuevas lesiones aparecen en dermatomas adyacentes y alejadas. La reactivación puede afectar el ojo vía el nervio trigémino (uveítis, queratitis, conjuntivitis, oftalmoplegía, iritis) y el cerebro mediante los nervios craneales VII y VIII (Parálisis de Bell y Síndrome de Ramsay-Hunt (figura 18)). Las lesiones cutáneas son un tanto diferente a las de la varicela, estando restringidas a pequeñas áreas de piel, usualmente en el tórax (figura 18). Son pequeñas y cercanas unas con otras. Son maculopapulares con una base eritematosa y usualmente se resuelven en más o menos 2 semanas. La reactivación puede llevar a sensación crónica  de quemazón o a un dolor pruriginoso llamado neuralgia post-herpética, la cual se observa principalmente en pacientes mayores de edad. El dolor puede perdurar luego de que la dermatitis haya curado (meses o años). Con frecuencia se asocia una sensibilidad aumentada al tacto (hiperestesia o causalgia) con la neuralgia post-herpética.

Los pacientes son SIDA con frecuencia manifiestan recurrencias multi-dermatomales de infección por varicela. En algunos pacientes con SIDA también se da una forma crónica verrucosa.

Sarpullido aislado típico en herpes zoster o culebrilla CDC

En los casos severos de zoster, las lesiones coalescen, formando una capa de costras y algunas veces deja cicatrices permanentes © Foro Australiano de Manejo del Herpes
 

Culebrina afectando el lado izquierdo del torso © Foro Australiano de Manejo del Herpes

  Varicela zoster recurrente en el lado derecho de la cara © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical

  Episodio severo atípico de culebrilla afectando el torso de una persona con inmunidad deficiente. Note que la distribución de las lesiones asemeja “la correa de una espada”. Por ello el nombre zoster © Foro Australiano de Manejo del Herpes

Culebrilla facial. El dermatoma involucrado es el de la división oftálmica del nervio trigémino. © Foro Australiano de Manejo del Herpes

Zoster afectando el dermatoma L1 derecho © Foro Australiano de Manejo del Herpes

  Síndrome de Ramsay-Hunt causando una parálisis facial derecha. La parálisis es más obvia en los casos de culebrilla que comprometen la cara. Está causada por una extensión del proceso patológico a las regiones motoras del cordón espinal o del tallo cerebral. En la minoría de los casos, las áreas de parálisis y dermatosis no coinciden. Por ejemplo, dermatosis en el cuello y en la parte inferior de la cara, involucrando los nervios trigémino y cervical, puede asociarse con parálisis del nervio facial y pérdida de la sensación del gusto. Esta distribución del rash y combinación de síntomas sensoriales y motores no puede ser explicada por el daño de un único ganglio nervioso o un tronco nervioso mixto sensorial y motor. En vez, ha de ser resultado de una diseminación mayor, si todavía es local, del virus en el sistema nervioso central. © Foro Australiano de Manejo del Herpes

Figura  19

Casos de Varicela por estado, Estados Unidos, 1972-1996.  CDC/Bárbara Rice  

Diagnóstico

Tanto la varicela como la culebrina son diagnosticadas por su apariencia característica pero un diagnóstico definitivo puede realizarse por cultivo del virus de las lesiones (un procedimiento difícil) seguido de detección de antígenos. La apariencia característica de las células en los especimenes biopsiados de las lesiones cutáneas también puede usarse para diagnóstico.

Tratamiento

Al igual que con el VHS, el aciclovir (u otros análogos nucleósidos) pueden ser útiles, en particular en la prevención de la diseminación en los pacientes inmunosuprimidos. La inmunoglobulina de la varicela también puede usarse. Normalmente, no obstante, solo se usa tratamiento sintomático en los niños, que se recuperan rápidamente si tienen una adecuada respuesta inmune mediada por células.  

Vacuna

Hay una vacuna de virus vivo atenuado y se usa en los Estados Unidos. Conlleva la producción de anticuerpos y de inmunidad mediada por células. Puede administrarse post-exposición.

 

Virus Epstein - Barr

Vea también Virología Capítulo 6 Virus oncogénicos

El virus de Epstein-Barr es el agente causal del linfoma de Burkitt en África, carcinoma nasofaríngeo en el Oriente, y de mononucleosis infecciosa en el Oeste. Fue originalmente descubierto como en agente causal del linfoma de Burkitt y luego se descubrió que los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen anticuerpos que reaccionan con células del linfoma de Burkitt.

Receptores del virus

El virus sólo infecta un pequeño número de tipos celulares que expresan el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21). Estas son ciertas células epiteliales (oro- y naso-faringe) y linfocitos B. Esto explica el tropismo celular del virus.

Replicación semi-permisiva

Los linfocitos B solo son semi-permisivos para la replicación del virus y la infección puede o ser latente o las células pueden ser estimuladas y transformadas por el virus. Cuando los linfocitos son infectados latentemente las células contienen unas cuantas copias no integradas (episomas) del genoma viral que son replicadas cada vez que la célula se divide. En este caso los genes de fase temprana inmediata son expresados incluyendo los antígenos nucleares del VEB. Además se expresan dos proteínas de membrana latentes, un proteína designada LP (proteína de unión al ADN) y dos pequeñas moléculas de ARN. Las proteínas de membrana son oncogenes.

Replicación permisiva

En contraste, las células epiteliales permiten la replicación lítica completa del virus. Las células epiteliales permiten la expresión de la proteína ZEBRA que activa genes de fase temprana resultando en la expresión de la polimerasa y la replicación del ADN. Subsiguientemente, se sintetizan las proteínas de la cápside y las glicoproteínas de membrana.

Patogénesis

Transformación de células B
El virus se replica en las células epiteliales faríngeas, descamado a la salida e integrado por linfocitos B CD21+. Estas células son normalmente de corta vida, muriendo por apoptosis. Este es un proceso natural que permite a las células ser generadas para un proceso particular y luego removidas cuando ya no son necesarias. Aunque las células B no muestran ninguna alteración histológica por la infección por el VEB, son estimuladas para dividirse y para no experimentar apoptosis; por tanto, la célula se transforma y unos altos niveles de monocitos se detectan en sangre. La transformación de la célula B cambia la interacción de la célula con otros componentes del sistema inmune. Los marcadores HLA (antígeno leucocitario humano), el antígeno CD23 y ciertas proteínas de adhesión también son expresados. La presencia de los virus resulta en la expresión de un análogo de la interleucina-10 (IL-10) que inhibe la secreción de gamma interferón. Lo cual resulta en la inhibición de la respuesta de las células T y promueve el crecimiento de las células B y la secreción de IgG. El virus también causa que las células produzcan otras citoquinas incluyendo IL-5 y IL-6.

Linfoma de Burkitt
La asociación del virus de Epstein-Barr virus con el linfoma de Burkitt fue establecida hace mucho tiempo. Este es un tumor de la mandíbula y cara encontrado en niños (figura 20). Las células tumorales evidencian ADN del VEB y antígenos tumorales y el paciente manifiesta unos niveles de anticuerpos anti-VEB muchos más altos que otros miembros de la población. Las células tumorales son monoclonales y muestran una translocación muy característica entre los cromosomas 8 y 14. esto coloca al c-myc cerca del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina. En consecuencia, el oncogen está próximo al promotor de un gen que es altamente expresado en los linfocitos B resultando en una elevada transcripción del c-myc. Ha de notarse que esta translocación no se ve en pacientes con mononucleosis infecciosa. Las biopsias tisulares muestran células multinucleadas grandes (figura 21). Hay más evidencias que implican al VEB con en linfoma de Burkitt como la observación de que el VEB puede transformar linfocitos B en cultivos y puede producir linfomas de células B en algunos primates.

Este linfoma es endémico en el África ecuatorial pero rara vez ocurre en alguna otra parte. El porqué de esto no está clarificado pero quizás exista alguna razón genética probablemente asociada a la malaria. Las personas resistentes a la malaria parecen ser susceptibles a la progresión del linfoma.

 

Linfoma de Burkitt Archivo de Imágenes de The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR)

Figure  21

Tinción histológica de linfoma de Burkitt. Note las células grandes multinucleadas
 © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización

Leucoplaquia vellosa oral de la lengua en SIDA © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical

Cáncer nasofaríngeo
Esta patología, que ocurre en un determinado número de áreas (el sur de China, Alaska, Tunisia, y el este de África), también se asocia con el VEB. Podría haber una predisposición genética para el desarrollo de neoplasias de VEB en estas poblaciones o podría haber algún cofactor ambiental involucrado también. La patología es un tumor del epitelio del tracto respiratorio superior y las células contienen ADN de VEB. Las titulaciones de anticuerpos anti-VEB se alteran a medida que progresa el tumor.

Leucoplaquia vellosa/pilosa oral
Esta enfermedad VEB-asociada resulta en lesiones en la boca y ha aumentado su incidencia recientemente dado que es una infección oportunista en pacientes infectados con VIH (figura 22).
 

Mononucleosis Infecciosa
La infección primaria es con frecuencia asintomática pero el paciente puede desacatar el virus infeccioso por muchos años. Algunos pacientes desarrollan mononucleosis infecciosa luego de 1- meses de infección. La enfermedad se caracteriza por malestar general, linfadenopatía, tonsilitis (figura 23), hepatoesplenomegalia y fiebre. La fiebre puede persistir por más de una semana. También puede suceder un rash. La severidad de la enfermedad usualmente depende de la edad del paciente (siendo los más jóvenes quienes se recuperan más rápidamente) y la resolución se da generalmente entre 1 y 4 semanas.  

Aunque la mononucleosis infecciosa es generalmente benigna, puede haber complicaciones. Estas incluyen desórdenes neurológicos tales como meningitis, encefalitis, mielitis y síndrome de Guillain-Barrè. También puede verse infecciones secundarias, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica. Como se mencionó antes también puede darse un síndrome crónico. Los síntomas son similares a aquellos reportaros por el síndrome de fatiga crónica (cefaleas, dolor de garganta y fiebre leve) aunque es improbable que el VEB sea la causa del síndrome de fatiga crónica.

Lengua y paladar de un pacientes con mononucleosis infecciosa. CDC/Emory U./Dr. Sellers

En la mononucleosis infecciosa, las células B infectadas también sufren transformación. Las células B infectadas proliferan y activan el supresor de las células T CD8. Estas células T difieren de células T normales en apariencia y son llamadas células de Downey. Las células T aumentan en número en la circulación y pueden representar hasta el 80% de los glóbulos blancos sanguíneos. Esta respuesta de las células T resulta en linfadenomegalia (y en hepatoesplenomegalia). La activación de las células T limita la proliferación de las células B y la enfermedad se resuelve.

Si la inmunidad celular es reprimida, no ocurre la resolución de la enfermedad. La replicación viral descontrolada puede conllevar un severo síndrome con linfoproliferación de células B, leucopenia y linfoma. En pacientes con deficiencia de células T también puede ocurrir desorden linfoproliferativo ligado al X. Los pacientes transplantados y los pacientes con SIDA quienes están inmunosuprimidos pueden presentar un desorden linfoproliferativo post-transplante.

Hemorragia conjuntival del ojo derecho en un pacientes con mononucleosis infecciosa. A veces, pueden manifestarse una conjuntivitis no infecciosa, así como anormalidades corneales por la respuesta sistémica a infecciones virales como la mononucleosis infecciosa o virus Epstein-Barr. CDC/Dr. Thomas F. Sellers/Universidad de Emory

Células de leucemia que contienen el virus Epstein Barr usando una técnica de tinción fast-acid CDC/Dr. Paul M. Feorino

Epidemiología

Una gran proporción de la población (90-95%) está infectada con el virus de Epstein-Barr y estas personas, aunque generalmente están asintomáticas, descaman el virus de vez en cuando a lo largo de sus vidas. El virus se contagia por contacto cercano (enfermedad del beso). La infección se asocia a factores socioeconómicos y en países en desarrollo, la seropositividad se detecta a edades más tempranas que en países desarrollados. Cerca del 80% de los estudiantes de Estados Unidos, al entrar a la preparatoria son seropositivos para el virus y muchos de aquellos que son negativos se convertirán en positivos durante sus estudios universitarios. El virus también puede diseminarse por transfusión sanguínea.

Diagnóstico

En la mononucleosis infecciosa, los extendidos de sangre periférica muestran linfocitos atípicos (células de Downey). También hay exámenes serológicos disponibles. Los anticuerpos heterófilos se producen por células B proliferativas y estos incluyen una IgM que interactúa con el antígeno de Paul-Bunnell en células sanguíneas ovinas.

Tratamiento

A diferencia del virus herpes simplex, no hay fármacos disponibles para tratar el virus de Epstein-Barr. Esto puede reflejar la ausencia de una timidina cinasa codificada por este virus (fármacos como el aciclovir, que son activos contra el herpes simplex, son activados por la timidina cinasa viral). Hay una vacuna en desarrollo.

Citomegalovirus

El citomegalovirus tiene el genoma más grande de todos los herpesvirus y parece que solo se replica en células humanas. Su nombre deriva del hecho de que, como otros herpesvirus, puede formar células multinucleadas (sincitios) con inclusiones características a la tinción. Algunas células como los macrófagos y fibroblastos sufren una infección productiva mientras que en otros tipos de células se establece una infección latente, entre esas últimas se incluyen los linfocitos T y las células estromales de la médula ósea. Solo hay un serotipo.

Transmisión

La infección por citomegalovirus se encuentra en una proporción significativa de la población. Al igual que como sucede con el virus de Epstein-Barr virus (también contagiado por saliva), la seropositividad aumenta con la edad. Para la edad universitaria, el 15% de la población de EU están infectada y esto aumenta a cerca de la mitad para la edad de 35 años. El virus se disemina en muchas secreciones, particularmente saliva, orina, secreciones vaginales y semen (en donde se encuentran las titulaciones más altas que en ningún otro fluido corporal). Por tanto la infección por citomegalovirus es de transmisión sexual. Puede transmitirse al feto en mujeres embarazadas y al neonato mediante lactancia, aunque hay dudas acerca de la trasmisión por lactancia. En el hospital, el virus también puede diseminarse por transfusiones sanguíneas y transplantes. En países del tercer mundo con condiciones de hacinamiento, el virus se encuentra en una mayor proporción de la población que en países occidentales.

Patogénesis

El citomegalovirus con causa síntomas en los niños y como mucho alguna enfermedad leve en los adultos (pero vea más adelante). El virus primero infecta el tracto respiratorio superior y luego los linfocitos locales. Los linfocitos circulantes transmiten el virus a otros linfocitos y monolitos en el bazo y el nódulos linfáticos. Finalmente el virus se disemina a una variedad de células epiteliales incluyendo aquellas de las glándulas salivares, túbulos renales, testículos, epidídimo y cerviz. La infección usualmente es asintomática (subclínica) pero a veces se manifiesta como fiebre glandular en los adultos jóvenes. El virus puede inhibir la respuesta de las células T. El virus implica tanto una respuesta de anticuerpos humorales así como inmunidad celular pero la infección no es resuelta. La inmunidad celular, no así los anticuerpos humorales, controlan la infección. La importancia de la inmunidad celular surge de la posibilidad de transmisión de célula a célula. Aunque reprimido, el virus puede reactivarse después, particularmente en casos de inmunosupresión; de hecho, la infección por el virus puede, por sí misma, ser inmunosupresiva.

A   Una tinción de H-E de una sección pulmonar mostrando inclusiones nucleares con la apariencia de “ojos de búho”. La inclusión está rodeada por un hablo blanquecino que se extiende a la membrana nuclear. La infección por CMV puede ocurrir sin las típicas células citomegálicas

B

Tinción con H-E de células infectadas con CMV en tejido pulmonar de paciente con SIDA. Pueden verse inclusiones nucleares 

Ambas imágenes ©  Danny L. Wiedbrauk, Hospital William Beaumont en Royal Oak, Michigan y Joan E.Barenfanger
Centro Médico Memorial Springfield, Illinois y The MicrobeLibrary

Figura 24a

Espécimen de pulmón embrionario revela la presencia de citomegalovirus con técnicas de inmunofluorescencia. Mag. 25X. CDC/Dr. Craig Lyerla

Enfermedad congénita

Hay dos maneras mediante las que el citomegalovirus puede causar una enfermedad seria. Durante una infección primaria de la madre, el virus  puede diseminarse mediante la placenta al feto y causar anormalidades congénitas. Casi uno de cada cuarenta neonatos en los Estados Unidos está infectados por el virus. Las anormalidades incluyen microcefalia, rash, calcificaciones cerebrales y hepatoesplenomegalia. Estas pueden resultar en sordera (bilateral o unilateral) y retraso mental. Como es de esperarse, cuando ocurre la reactivación en una mujer embarazada (con frecuencia se da en el cerviz), los síntomas son menos severos dada la seropositividad de la madre. En este caso, las anomalías congénitas son raras.

Aparte de la infección in útero, los niños pueden infectarse perinatalmente. Como se mencionó anteriormente, un tejido en el que el citomegalovirus puede crear una infección latente es en el epitelio cervical y la inmunosupresión asociada el embarazo implica una reactivación.  Cerca del 50% de los niños nacidos de tales madres están infectados y pueden también descamar el virus en pocas semanas. También el epitelio mamario puede albergar el virus latente que puede ser activado similarmente conllevando a la infección del niño. En ningún caso hay problema y el bebé permanece asintomático.

Los neonatos también pueden adquirir el virus a través de transfusiones sanguíneas infectadas. En este caso, la cantidad de virus es mucho mayor y sí pueden presentarse síntomas. Estos generalmente consisten en neumonía y hepatitis.

Patología en pacientes inmunosuprimidos

En pacientes que han recibido un transplante de órganos o tienen una enfermedad inmunosupresiva (i.e. SIDA), el citomegalovirus puede ser un problema serio. Particularmente importante es la retinitis por citomegalovirus que ocurre en casi 15% de todos los pacientes con SIDA. Además de, neumonía intersticial, colitis, esofagitis y encefalitis.

Diagnóstico

La mayoría de las infecciones son asintomáticas y por tanto pasan sin diagnosticar. Hay anticuerpos fluorescentes (Fig. 24a) y exámenes de ELISA. También en muchas biopsias titulares pueden detectarse células multinucleadas (citomegálicas) con inclusiones características (Figura 24).

Tratamiento

Ganciclovir, que inhibe la replicación de todos los herpesvirus humanos, es generalmente usado, especialmente para tratar la retinitis. El Foscarnet está también aprobado en los EU. EL aciclovir no es efectivo. Una vacuna está siendo desarrollada pero la mejor manera de evitar el virus es restringir el contacto entre niños infectados y mujeres embarazadas. También, como el citomegalovirus tiene transmisión sexual, el uso de preservativos (condones) puede limitar su diseminación.

OTROS HERPESVIRUS 
 

Herpesvirus humano 6

Este virus se encuentra mundialmente en la saliva de la mayoría de los adultos (>90%). Infecta casi a todos los niños para la edad de dos años y la infección es perenne. También, se replica en los linfocitos B y T, megacariocitos, células de glioblastoma y en la orofarínge. Puede establecer una infección latente en células que son luego activadas cuando las células son estimuladas a dividirse. Las células infectadas son más grande de lo normal con inclusiones tanto en citoplasma como en núcleo. La inmunidad celular es esencial en el control, aunque la infección es perenne, y el virus puede reactivarse en condiciones de inmunosupresión. Se desconoce el receptor para este virus.

Patogénesis

El herpesvirus humano-6 tiene dos formas, VHH-6A y VHH-6B.  Este último causa exantema subitum, también llamada roseola infantum. Esta es una enfermedad común en niños pequeños (en los EU >45% de los niños son seropositivos para el VHH-6 para la edad de 2 años) y los síntomas incluyen fiebre y algunas veces infección del tracto respiratorio superior y linfadenopatía. Los síntomas perduran varios días luego de un periodo de incubación de más o menos 14 días. La fiebre remite dejando un sarpullido macropapular en el tronco y cuello que dura varios días más. En los adultos, la infección primaria se asocia a mononucleosis. Este virus fue originalmente aislado de pacientes con enfermedad linfoproliferativa y pueden co-infectar linfocitos T4 VIH-infectados exacerbando así la replicación del VIH. Los pacientes con VIH tienen una tasa de infección más alta que la población normal. El HVH-6 ha sido asociado con un número de desórdenes neurológicos, incluyendo encefalitis y convulsiones. Ha sido postulado que juega un papel en la esclerosis múltiple y en el síndrome de inmunodeficiencia de fatiga crónica.  

Herpesvirus humano 7

Herpesvirus humano 8

Herpes B

Este es un virus de simios que se encuentra en monos del viejo mundo tales como lo macacos pero podría convertirse en un patógeno humano en personas que trabajan monos (mediante transmisión por mordeduras). En los humanos, la enfermedad es mucho más problemática que en su huésped natural. De hecho, cerca del 75% de los casos en humanos resultaron en muerte y en serias complicaciones neurológicas (encefalitis) en los casos de sobrevivientes. También hay evidencia de que la enfermedad puede transmitirse de un humano infectado por mono a otro humano. In vitro el virus es sensible a Aciclovir y Ganciclovir y estos son recomendados como tratamiento. Su eficacia es desconocida.

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