BỆNH NHIỄM TRÙNG

ENGLISH

MIỄN DỊCH HỌC – CHƯƠNG HAI
BỔ THỂ

Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Biên dịch: Nguyễn Văn Đô, MD., PhD.,
Bộ môn Sinh lý bệnh-Miễn dịch,
Trường Đại học Y Hà Nội,
Hà Nội, Việt Nam
 

 

TURKISH

FRANCAIS

SHQIP

ESPANOL

PORTUGUES

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Hiểu được các con đường hoạt hóa bổ thể khác nhau

Biết được các cơ chế hoạt hóa bổ thể do enzym và không do emzym

Biết được các đặc điểm sinh học của các sản phẩm hoạt hóa bổ thể

Biết được ý nghĩa của hệ thống bổ thể trong đề kháng của cơ thể, viêm và tự tổn thương của cơ thể

Hiểu được các cơ chế điều hòa hoạt hóa bổ thể và các sản phẩm của chúng
 

  Jules Bordet (1870-1961), Khám phá ra bổ thể
National Library of Medicine

Hình 1. Các con đường hoạt hóa bổ thể

CHỨC NĂNG BỔ THỂ

Trong lịch sử, từ bổ thể (viết tắt là C) được sử dụng để chỉ một thành phần trong huyết thanh không bền với nhiệt có thể ly giải vi khuẩn (hoạt tính của C bị tiêu hủy (bất hoạt) bằng cách đun nóng huyết thanh ở 560C trong 30 phút). Tuy nhiên, bổ thể hiện đang được biết là góp phần vào sự bảo vệ của cơ thể chủ bằng những con đường khác nhau. Bổ thể có thể opsonin hóa vi khuẩn để làm tăng cường sự thực bào, tập trung và hoạt hóa các tế bào khác nhau bao gồm các tế bào bạch cầu đa nhân (PMN) và các đại thực bào, tham gia vào sự điều hòa các đáp ứng của kháng thể và hỗ trợ trong việc dọn dẹp phức hợp miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình. Bổ thể cũng có thể có tác động có hại cho cơ thể chủ như góp phần vào tình trạng viêm, làm tổn thương mô và có thể gây ra sốc phản vệ.

Bổ thể bao gồm hơn 20 protein huyết thanh khác nhau (xem Bảng 1) được sản xuất bởi một loạt các tế bào bao gồm: tế bào gan, đại thực bào và tế bào biểu mô ruột. Một số protein bổ thể liên kết với globulin miễn dịch hoặc các thành phần của màng tế bào. Nhiều thành phần khác ở dạng tiền enzym, khi hoạt hóa sẽ phân cắt một hoặc nhiều protein bổ thể khác. Sau khi cắt một số các protein của bổ thể thì tạo ra các mảnh có khả năng hoạt hóa tế bào, tăng tính thấm thành mạch hoặc opsonin hóa vi khuẩn.

 

CÁC CON ĐƯỜNG HOẠT HÓA BỔ THỂ

Hoạt hóa bổ thể có thể được chia thành bốn con đường (Hình 1): con đường cổ điển, con đường lectin, con đường cạnh và con đường tấn công màng (hoặc ly giải). Cả hai con đường cổ điển và đường cạnh dẫn đến hoạt hóa convertase C5 và kết quả là tạo ra C5b đó là yếu tố cần thiết để hoạt hóa con đường tấn công màng.

 

MOVIE
Complement Activation and Biological Functions 
High Resolution Quicktime 
Low Resolution Quicktime
© Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary

CGAP
More  detailed complement pathways from CGAP/Biocarta

Con đường cổ điển (Hình 2)

Hoạt hóa C1

C1, một protein đa tiểu đơn vị có ba protein khác nhau (C1q, C1r và C1s), liên kết với vùng Fc của các phân tử kháng thể IgG và IgM đã kết hợp với kháng nguyên. Sự liên kết đó của C1 không xảy ra nếu kháng thể không kết hợp với kháng nguyên và không có mặt của các ion Canxi và Magiê. (lưu ý, trong một số trường hợp C1 có thể liên kết với globulin miễn dịch vón tụ [ví dụ như vón tụ IgG] hay trên bề mặt tác nhân gây bệnh nhất định khi không có kháng thể). Sự liên kết của C1 với kháng thể thông qua C1q và C1q phải có ít nhất hai liên kết với phân tử kháng thể trước khi nó được cố định vững chắc. Sự liên kết của C1q làm cho hoạt hóa C1r rồi sau đó hoạt hóa C1s. Kết quả là hình thành "C1qrs” hoạt hóa, một loại enzym mà sẽ cắt C4 thành hai mảnh C4a và C4b.

Hoạt hóa C4 và C2 (tạo ra convertase C3)

Mảnh C4b liên kết với màng và mảnh C4a được giải phóng ra môi trường xung quanh. "C1qrs" hoạt hóa cũng cắt C2 thành C2a và C2b. C2a gắn lên màng tế bào cùng với C4b còn C2b được giải phóng ra môi trường. Phức hợp C4bC2a là một convertase C3, enzym này sẽ cắt C3 thành C3a và C3b.

Hoạt hóa C3 (tạo ra convertase C5)

C3b gắn vào màng tế bào trong phức hợp với C4b và C2a, còn C3a được đưa ra môi trường xung quanh. Kết quả là tạo ra C4bC2aC3b, là một convertase C5. Sự hình thành convertase C5 là phần cuối của con đường cổ điển.

Một số sản phẩm của con đường cổ điển có những hoạt tính sinh học mạnh góp phần vào bảo vệ cơ thể chủ. Các sản phẩm này cũng có thể tác động có hại nếu được sản xuất mà không có kiểm soát. Bảng 2 tóm tắt các hoạt tính sinh học của các thành phần trong con đường cổ điển.
 

        
Nếu con đường cổ điển không được điều hòa thì C2b, C3a, và C4a vẫn được tiếp tục sản xuất.Vì vậy, phải có một số cách để điều hòa hoạt động của con đường cổ điển. Bảng 3 tóm tắt các cách thức mà con đường cổ điển được điều hòa.
 

      Tầm quan trọng của INH-C1 trong điều hòa con đường cổ điển được thể hiện bằng kết quả của sự thiếu hụt chất ức chế này. Sự suy giảm INH-C1 liên quan đến sự phát triển của phù mạch di truyền

B. Tạo convertase C5 ở con đường cổ điển

C. Hoạt hóa C3 theo con đường cổ điển

Con đường lectin

Con đường lectin (Hình 3) rất giống với con đường cổ điển. Nó được khởi đầu bằng cách lectin liên kết với mannose (MBL) nằm ở phân tử polysaccharid của bề mặt vi khuẩn. Sự kết hợp của MBL vào một mầm bệnh dẫn đến hình thành phức hợp MBL với hai protease serine là MASP-1 và MASP-2 (MBL liên kết với hai protease ở vị trí serine). MASP-1 và MASP-2 cũng tương tự như C1r và C1s một cách tương ứng và MBL cũng tương tự như C1q. Sự hình thành phức hợp ba phân tử MBL/MASP-1/MASP-2 sẽ hoạt hóa các phân tử MASP và sau đó cắt C4 thành C4a và C4b. Các mảnh C4b liên kết với màng tế bào đích và mảnh C4a được đưa vào môi trường xung quanh. Hoạt hóa MASP cũng cắt C2 thành C2a và C2b. C2a gắn lên màng tế bào cùng với C4b, còn C2b được đưa vào môi trường. Phức hợp C4bC2a là enzym convertase C3, nó sẽ cắt C3 thành C3a và C3b. C3b gắn vào màng tế bào cùng với C4b và C2a, còn C3a được đưa vào môi trường. Kết quả là hình thành phức hợp C4bC2aC3b, đây là enzym convertase C5. Sự hình thành convertase C5 là phần cuối của con đường lectin.
 

Các hoạt tính sinh học và các protein điều hòa của con đường lectin đều giống con đường cổ điển.

 

Con đường cạnh

Con đường cạnh bắt đầu với sự hoạt hóa C3 và cần có yếu tố B, D và cation Mg++, chúng đều có mặt trong huyết thanh người bình thường.

Khuếch đại vòng lặp tạo ra C3b (Hình 4)

Trong huyết thanh, sự thủy phân C3 để tạo ra C3i được duy trì một cách tự phát ở một mức độ thấp. Yếu tố B liên kết với C3i và trở thành phức hợp nhạy cảm cho yếu tố D để nó cắt yếu tố B thành Bb. Các phức hợp C3iBb có vai trò như một convertase C3 và sẽ cắt C3 thành C3a và C3b. Một khi C3b được hình thành, yếu tố B sẽ liên kết với nó và trở nên nhạy cảm cho yếu tố D phân cắt yếu tố B. Phức hợp C3bBb là một convertase C3 sẽ tiếp tục tạo ra nhiều C3b, vì thế sản phẩm C3b được khuếch đại. Nếu quá trình này diễn ra liên tục mà không được kiểm soát, thì C3 trong huyết thanh sẽ bị tiêu thụ hết. Do đó, việc sản xuất C3b tự phát phải được kiểm soát một cách chặt chẽ.
 

 

 Hình 6.
Điều hòa C3 hoạt hóa bởi Cr1

 Hình 7.
Ổn định convertase C3

Hình 8.
Convertase C5 của con đường cạnh trở nên ổn định

Kiểm soát vòng lặp khuếch đại (Hình 5 và 6)

Khi C3b, sản phẩm được tạo một cách tự nhiên, liên kết với màng tế bào tự thân và tương tác với DAF (yếu tố thúc đẩy sự phân rã) sẽ ngăn chặn sự kết hợp của yếu tố B với C3b dẫn đến ngăn ngừa sự hình thành convertase C3. Ngoài ra, DAF tăng tốc độ phân ly của Bb từ phức hợp C3bBb (convertase C3), do đó ngăn cản sự sản xuất thêm C3b. Một số tế bào có thụ thể 1 với bổ thể (CR1). Sự liên kết của C3b với CR1 tạo điều kiện phân hủy enzym của C3b bởi yếu tố I. Ngoài ra, liên kết của convertase C3 (C3bBb) với CR1 cũng phân ly Bb từ phức hợp. Như vậy, trong các tế bào có thụ thể với bổ thể, CR1 cũng đóng một vai trò trong việc kiểm soát vòng lặp khuếch đại. Cuối cùng, yếu tố H có thể liên kết với C3b đã gắn vào một tế bào hoặc ở pha lỏng làm cho sự tiêu hủy enzym của C3b bởi yếu tố I. Như vậy, vòng lặp khuếch đại được kiểm soát bằng cách ngăn chặn sự hình thành convertase C3, phân ly convertase C3, hoặc tiêu hóa C3b bằng enzym. Tầm quan trọng của việc kiểm soát vòng lặp khuếch đại được minh họa ở những bệnh nhân thiếu sót di truyền của yếu tố H hoặc I. Những bệnh nhân này thiếu C3 và tăng nhạy cảm với một số nhiễm trùng nhất định.

Ổn định của C convertase bởi các bề mặt chất hoạt hóa (bảo vệ) (Hình 7)

Khi bám vào một yếu tố kích thích phù hợp của con đường cạnh, C3b sẽ liên kết với yếu tố B và với sự phân cắt enzym của yếu tố D thì convertase C3 (C3bBb) được hình thành. Tuy nhiên, C3b không có khả năng phân hủy bởi yếu tố I và convertase C3 không bị tiêu đi nhanh chóng, vì nó được ổn định bởi bề mặt chất hoạt hóa. Phức hợp được ổn định hơn nữa nếu properdin bám vào C3bBb. Các chất hoạt hóa của con đường cạnh là các thành phần trên bề mặt của tác nhân gây bệnh và bao gồm: LPS của vi khuẩn gram âm và thành tế bào của một số vi khuẩn và men bia. Vì vậy, khi C3b liên kết với một bề mặt hoạt hóa, các convertase C3 hình thành sẽ được ổn định và tiếp tục tạo thêm C3a và C3b từ sự phân cắt C3.

Sự hình thành convertase C5 (Hình 10)

Một số C3b được tạo ra bởi các convertase C3 ổn định trên bề mặt chất hoạt hóa với phức hợp C3bBb để tạo thành một phức hợp C3bBbC3b. Phức hợp này gọi là convertase C5 và cũng là chặng đường cuối cùng của con đường cạnh. Con đường này có thể được hoạt hóa bởi nhiều vi khuẩn gram âm (tiêu biểu là Neisseria meningitidis và N. gonorrhoea), một số vi khuẩn gram dương, virut và ký sinh trùng, và hậu quả là các vi sinh vật bị ly giải. Như vậy, hoạt hóa bổ thể theo con đường cạnh giúp cho cơ thể một phương tiện bảo vệ chống lại các tác nhân gây bệnh nhất định trước khi một phản ứng kháng thể xảy ra. Sự thiếu hụt C3 làm gia tăng tính nhạy cảm với những vi sinh vật. Con đường cạnh có thể là con đường nguyên thủy, còn con đường cổ điển và lectin có thể phát triển từ con đường cạnh.

Hãy nhớ rằng con đường cạnh cung cấp một phương tiện đề kháng không đặc hiệu chống lại nhiễm trùng mà không có sự tham gia của các kháng thể và do đó tạo ra hàng rào bảo vệ đầu tiên chống lại một số tác nhân gây bệnh.

Nhiều vi khuẩn gram âm và một số vi khuẩn gram dương, một số vi rút, các ký sinh trùng, dị hồng cầu, globulin miễn dịch vón tụ (đặc biệt, IgA) và một số protein khác (ví dụ như protease, các sản phẩm đông máu) có thể hoạt hóa con đường cạnh. Một protein là yếu tố nọc độc rắn hổ mang (CVF) đã được nghiên cứu một cách tích cực về khả năng hoạt hóa con đường này của nó.
 

Con đường tấn công màng (ly giải) (Hình 9)

Convertase C5 được tạo ra từ con đường cổ điển (C4b2a3b), lectin (C4b2a3b) hoặc con đường cạnh (C3bBb3b) sẽ cắt C5 thành C5a và C5b. C5a ở lại pha lỏng, còn C5b nhanh chóng liên kết với C6 và C7, rồi sau đó chúng bám lên màng tế bào đích. Tiếp theo, C8 liên kết với chúng và cuối cùng là nhiều mảnh của phân tử C9 gắn vào phức hợp đó. Các mảnh của C9 tạo thành một lỗ thủng xuyên màng, các thành phần bên trong tế bào bị rò rỉ và ly giải diễn ra. Ly giải không phải là một quá trình enzym, nó được cho là do các tổn thương cơ học màng tế bào. Phức hợp bao gồm C5bC6C7C8C9 được gọi là phức hợp tấn công màng (MAC).

C5a được sinh ra từ con đường ly giải có một số hoạt tính sinh học mạnh. Đây là loại gây phản vệ mạnh nhất. Ngoài ra, C5a là một yếu tố hóa hướng động bạch cầu trung tính, tăng hô hấp tế bào và kích thích các đại thực bào sản xuất cytokin gây viêm. Hoạt tính của C5a được bất hoạt bởi carboxypeptidase B (C3-INA).

Một số phức hợp C5b67 có thể được bong ra khỏi màng và đi vào pha lỏng. Nếu điều này xảy ra, nó có thể liên kết với các tế bào khác gần đó và dẫn đến ly giải chúng. Sự tổn thương các tế bào bên cạnh được ngăn chặn bằng Protein S (vitronectin). Protein S liên kết với C5b67 hòa tan và ngăn không cho chúng bám vào các tế bào khác.

 

CÁC SẢN PHẨM CỦA HOẠT HÓA BỔ THỂ CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC

Hoạt hóa bổ thể tạo ra một số sản phẩm có hoạt tính sinh học góp phần vào sự bảo vệ cơ thể, sốc phản vệ và viêm.

Sản xuất kinin

C2b được tạo ra khi hoạt hóa con đường cổ điển là một tiền kinin có hoạt tính sinh học theo sau là sự biến đổi enzym bởi plasmin. C1-INH ngăn ngừa việc tạo ra quá nhiều C2b bằng cách hạn chế hoạt hóa C2, C1-INH còn được gọi là serpin có tác dụng tách C1rs từ phức hợp C1qrs (Hình 10). Sự thiếu hụt di truyền của C1-INH làm cho C2b được tạo ra quá nhiều là nguyên nhân của bệnh phù mạch di truyền. Tình trạng này có thể được điều trị bằng Danazol để thúc đẩy sản xuất C1-INH hoặc với acid caproic amin-ε để làm giảm hoạt tính của plasmin.

Hình 11.
Protein bổ thể gắn lên bề mặt vi sinh vật và làm tăng thực bào thông qua thụ thể của bổ thể.

Hình 12.
Hoạt tính sinh học của C5a

Chất gây sốc phản vệ

C4a, C3a và C5a (theo thứ tự tăng dần của hoạt tính) là các chất gây phản vệ, chúng làm giải phóng hạt và co thắt cơ trơn. Tác dụng không mong muốn của các peptid này được kiểm soát bởi carboxypeptidase B (C3a-INA).

Các yếu tố hóa hướng động

Cả C5a và MAC (C5b67) là các chất hóa hướng động. C5a cũng có khả năng hoạt hóa bạch cầu trung tính, bạch cầu ái kiềm và các đại thực bào và gây ra cảm ứng các phân tử bám dính vào các tế bào nội mạc mạch máu (Hình 12).

Opsonin

Các mảnh C3b và C4b đã bám lên bề mặt của vi sinh vật sẽ kết hợp với thụ thể của bổ thể (CR1) nằm trên bề mặt các tế bào thực bào và thúc đẩy thực bào (Hình 11).

Các sản phẩm khác của hoạt hóa bổ thể có hoạt tính sinh học

Các sản phẩm của C3 (iC3b, C3d và C3e) cũng gắn vào các tế bào khác nhau bằng các thụ thể riêng biệt và điều hòa chức năng của chúng.

Tóm lại, hệ thống bổ thể tham gia vào cả hai loại đề kháng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, đồng thời giải phóng một số sản phẩm có ý nghĩa sinh học và bệnh lý (Bảng 4).

Nhiều suy giảm các thành phần bổ thể mang tính di truyền đã được biết, nhưng thiếu hụt C3 là nghiêm trọng nhất và gây tử vong. Thiếu hụt bổ thể cũng xảy ra trong các bệnh do phức hợp miễn dịch (ví dụ, SLE), nhiễm vi khuẩn, virut và ký sinh trùng cấp tính và mạn tính.
 

Bạn đã học được

Các protein của hệ thống bổ thể 

Sự giống nhau và khác nhau của các con đường hoạt hóa bổ thể 

Ý nghĩa của các con đường khác nhau trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu

Vai trò của các sản phẩm hoạt hóa bổ thể khác nhau trong khuếch đại miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu và viêm

  Trở về phần Miễn dịch của Vi khuẩn học và Miễn dịch học online

 

This page last changed on Sunday, August 13, 2017
Page maintained by Richard Hunt