INFECTIOUS DISEASE

ENGLISH

İNSAN İMMUNYETMEZLİK VİRUSU
Ek 1: ANTI-HIV AŞISINA DOĞRU
 

Dr Richard Hunt
Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren. Prof. Dr. Selçuk Kaya
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi

 

BU BÖLÜM ÇEŞİTLİ KISIMLARINDA SONRAKİ BÖLÜME GİTMEK İÇİN YUKARIDAKİ NEXT >> düğmesini kullanın

VİROLOJİ SEKİZİNCİ BÖLÜME DEVAM İÇİN TIKLAYINIZ BURAYA

DİĞER HIV VE AIDS BÖLÜMLERİ İÇİN LİNKLER BU sayfanın alt kısmında
 

WEB RESOURCES

AIDS Vaccines

AIDS Vaccines (from NIAID)

Çiçek hastalığına karşı etkili bir aşı geliştirildiğinden beri; virüslerden kaynaklı birçok hastalık artık önemli bir halk sağlığı problemi değildir veya insidansı oldukça azalmış durumda. AIDS hastalığına neden olan ajanın da virüs olduğunun öğrenilmesi başlangıçta yakın zamanda bu ajana karşı koruyucu bir aşının geliştirilebileceğini düşündürmüştür. Ancak AIDS epidemileri 25 yıldır bizimle ve birçok klinik deneye karşın hala etkili bir aşı bulmuş değiliz. HAART tedavisinden bu yana tüm hastalarda olmasa da birçok hastada AIDS kontrol edilebilir bir hastalık. Ama bizim gördüğümüz kadarıyla AIDS hastalarının bir tedavi rejimiyle tedavi edilebilmesi küçük bir umut. Nötralizan bir aşı diğer viral hastalıklarda olduğu gibi HIV enfeksiyonunu durdurmak için en iyi seçenek.

Diğer virüs aşılarından öğrendiğimiz dersler

• Birçok aşı immünolojik hafızayı stimüle ediyor ama enfeksiyonu durdurmuyor.

• Birçok başarılı aşı etkili antikor üretimini indükliyor.

• Birçok aşı ampirik olarak geliştirilmiş.

• En iyi aşılar canlı attenue veya tam ölü virüs içeriyor.

Anti-HIV aşıları için hedefler

1. Bu aşı sterilizan bir immünite sağlamalı. Hem virüs hem de virüsle enfekte hücreleri hedef almalı. Viral enfeksiyonlara karşı humoral yanıtlar çoğunlukla sitotoksik T lenfosit yanıtlarına göre daha yetersiz/dar spektrumlu oluyor.

2. Eğer bu hedef başarılamazsa; HIV replikasyonunun başlangıç oranını azaltmalı, daha düşük viral yük sağlayarak daha iyi bir başlangıç noktası sağlamalı ve böylece uzun dönemli non-progresyon sağlamalı. Doğal olarak düşük viral yük ile başlayan hastalar hem hastalık oluşturmuyor, hem de ilerleme hızı yavaş oluyor. Viremiyi azaltarak kanda ve semende viral yükün az olması sağlanmalı ve böylece transmisyon riski azaltılmalı.

Terapatik aşılar

Bu aşılar önceden enfekte olan hastaların immün sistemini desteklemek için geliştiriliyor.
1986 yılında, Zagury ve meslektaşları HIV proteini eksprese eden olgun B lenfositleri kullandılar; ancak hücresel immüniteyi geliştirdiğine ait kanıt bulamadılar. Daha sonra olgun B lenfosit, inaktif interferon-alfa, olgun PHA ile aktive edilen CD8 T hücreleri, formalin ile stabilize edilmiş RNAsız HIV ve karışık HIV peptidlerinden oluşan aşıyı denediler. Aşı güvenilir görünüyordu. 6 hastanın tamamı yüksek T4 hücre sayısına sahipti. Diğer aşılar bunu izledi ancak hiçbirinin klinik yararı gösterilemedi.

Koruyucu aşılar

Koruyucu aşıları geliştirmedeki en büyük problem; koruma ile ilişkili immün yanıtlar hakkında çok az şey bilmemiz. Bilindiği gibi; çok miktarda virüse maruz kalan hastaların çok az bir kısmının enfekte olmadığı görülmüş. Bu immünolojik korunma nın mümkün olduğu anlamına geliyor.

Başlangıçta, maruziyetten sonra, T4 helper hücrelerini infekte ederek yüksek düzeyde viremi oluşur ve lenfoid sisteme dissemine olur. Mutlak olarak; bu başlangıç viremi evresi kontrol edilerek HIV e özgü CD8+ T lenfositler üretilir. HIV ile ilişkili antikorlar da erken enfeksiyon döneminde mevcuttur, ancak nötralizan antikorlar sadece viremi kontrol altına alındıktan sonra ortaya çıkarlar. Asemptomatik faz 8-10 yıl sürer.

Anti-HIV aşısının üretiminde problemler

• HIV bir retrovirüstür. HIV onkogen taşımamasına rağmen; aşı promoter ekleyerek onkogenik olabilen LTRler içerebileceğinden onkogenik olma riski taşır.
   

• HIV bir retrovirüstür. Reverse transkriptaz ve RNA polimeraz II’nin kullanımıyla düzeltme olmaksızın çoğalma hızlı popülasyon polimorfizmine yol açabilir. RNA polimeraz II’nin hata oranı yaklaşık 1/10000’dir ve HIV genomunun boyutu yaklaşık 10000 nükleotiddir. Bu durum bütün oluşan virionların farklı genoma sahip olmasına neden olarak hızlı popülasyon polimorfizmine sebep olur. Böylece laboratuardaki örneklere karşı geliştirilen aşı popülasyondaki örneklere karşı koruyucu olmayabilir. Virüs konakta ve dünya çapında sürekli evrilmektedir. Konakta mutasyona ve doğal seleksiyona neden olan varyasyonların yanısıra dünyada da HIV’in çeşitli alt grupları (M,N,O) vardır. Bu gruplar alt gruplar içerir ve etkili bir aşının tüm bu tiplere etkili olması gerekir. Zarf proteini (gp120) alt gruplar arasında %20 ye ve HIV grupları arasında da %35 e varan farklılıklar gösterebilir. Bunun yanında farklı gruplar arasında rekombinasyonlar da tanımlanmaktadır.
  
  Böylece başarılı aşının gp120 (virüsün CD4 T hücresine bağlanma bölgesi)’nin varyasyon göstermeyen bölgesini tanıması gerekir. HIV gp120, yine de, yüksek derecede immünojeniktir ve çok çeşitli bölgeler tipe özgü antikor formasyonunu arttırır; ancak bu durum immün sistemin gp120 nin korunmuş bölgelerinden uzaklaşmasından sorumlu olabilir.

• Gp 120 nin korunmuş bölgelerindeki üç boyutlu epitopları geçici olarak konumlarını değiştirirler. Örneğin kemokin koreseptörün bağlandığı bölge; yalnızca gp120 nin T4 hücre üzerindeki CD4 antijen bölgesine bağlandıktan sonra ortaya çıkar. CD4 antijen bağlanan bölge gp120 de cep bölgesine saklanarak antikorların ulaşımını zorlaştırır. Gp 120, doğal olarak bulunduğu bölge olan viral membran üzerinde trimer olarak bulunur ve intermoleküler bağlantılar, subunit aşılardaki purifiye gp120 de bulunmayan epitopların oluşumuna yol açabilir; böylece gp120 moleküllerinin, epitopların daha önceden olduğu gibi stabilize edilmiş haliyle planlanması gerekli olabilir; muhtemelen geçici olarak, başlangıçtaki virüs için. Örneğin; stabilize edilmiş yabancı proteinlere yapışmış gp 120 bölgelerinin sentezi mümkün olabilir.
   

• Major antijen immünojenik olmayan şekerlerle kaplıdır. Gp120 in kristal yapısı problem oluşturur. CD4 antijene bağlı korunmuş epitoplar sıklıkla molekülün derinlerine gizlenir; varyasyonlu bölgeler ve şeker zincirleri bu epitopları korur. N-glikanlar da virüsün evrimini sağlayan öznelerden biridir.
   

• Aşının içindeki HIV e karşı gelişen antikorlar makrofajlar tarafından yutulmayı arttırır.
   

• Aşının içindeki HIV e karşı gelişen antikorlar otoimmüniteyi arttırır.
   

• Hala HIV in CD4+ T4 hücre kaybına nasıl yol açtığını bilmiyoruz.
   

• İyi hayvan modellerimiz yok. Şempanzelerde HIV ile enfekte olabiliyor ama AIDS olmuyorlar. Erken aşı gelişiminde insan deneylerine ihtiyaç var. Alternatif olarak SIV ve maymunlar da kullanılabilir fakat aynı virüs değil.
   

• Klinik latent süre için AIDS başlangıcından farklı markırlara ihtiyaç var. Viral yük klinik bulguların başlangıcını tahmin edebilmek için kullanışlı bir korelasyon gösteriyor.
   

• Deneyleri nasıl tasarlayacağız? Gönüllülere danışılırsa sonuçlar çarpıtılmış olur mu? Eğer aşı güvenliği ile ilgili yanlış hisler olursa bu durum sonuçları karşı yönde çarpıtır mı?
   

• Hücreden hücreye transmisyon aşılardaki standart humoral immüniteyi önemsiz hale getiriyor.
   

• HIV özellikle CD4 hücreleri enfekte eder; büyük çoğunluğu da T4 hücrelerdir. Böylece bu virüs herhangi bir enfeksiyonla savaş durumunda gerekli olan hücreleri enfekte etmiş ve hasarlandırmış olur.

Bununla birlikte, hastalığın ilk gidişatı HIV'e karşı iyi bir sitotoksik T-hücre aracılı bağışıklık cevabı oluşturulabilir ve virüs tamamen olmasa da dolaşımdan temizlenebileceğini göstermektedir. Dahası, tamamen virusu temizlemiş sterilizasyon göstermiş bağışıklık mümkün olduğunu birden çok kez HIV-1 maruz kalmış nadir kişiler vardır. Bu hastalarda, antikorlar, gp120'nin korunmuş kısımları, özellikle de CD4 bağlanma sitesine karşı (beklendiği gibi) yönlendirilir ve güçlü bir hücresel immün yanıt oluştururlar.

Bir aşı için, aşağıdaki sorular önemlidir:

• Korumanın bağlantıları nelerdir?

• Antijenler nasıl sunulmalıdır?

• Koruma kazandıran kilit antijenler nedir?

• Biz bile öldürülmüş veya zayıflatılmış bütün bir virüs kullanarak aşıyı düşünmeliyiz? Tamamen formalinle öldürülmüş virus etkisiz hale getirmek için başarısızlık problemi de vardır. Böyle alt birim aşıları gibi yüksek teknoloji ürünü yaklaşımlar, daha umut verici görünüyordu (ama onlarda sözünü tutmada başarısız oldu)

• Mukozal bağışıklık ne olacak? HIV girişi en fazla rektal veya vajinal olduğundan bu gereklidir. Çünkü virus en kısa sürede hiçbir viral protein sentezi olmadan uzun vadeli bir enfeksiyon kurabilen T hücrelerine göç eder ve bu nedenle immünolojik sessiz olabilir.

• Çoğu insan risk altında olmadığı için geçmiş bir başarı olmamasına rağmen bir terapötik aşı amaçlanmalımıdır?

• Hayvan modelleri alakalı mı?

• Bir aşı neyi ortaya çıkarması gerekir? Virus hücreden hücreye yayılabildiğinden enfekte hücrelerini öldürmemiz gerekir. Bu yüzden, hücresel yanıt çok önemlidir.
   

WEB RESOURCES

International AIDS Vaccine Initiative

KORUYUCU ANTI-HIV AŞILARININ DURUMU

Subunit aşılar

Aşılar saflaştırılmış proteinler kullanarak hücre aracılı yanıtı uyarmazlar; aksine nötralize edici antikorları uyarırlar. Yakın zamana kadar, çoğu anti -hiv aşıları bu katagori içine girdi. Rekombinant proteinlerden (ör. gp160, gp41 yada gp120) oluşan alt ünite aşıları çözünür formda bulunur. Hücre aracılı yanıt ihtiyacından dolayı, in situ olarak tek tek yapılan proteinler için genler, rekombinant vektörlerden eksprese edilmiştir (aşağıya bakınız).

Şempanzelerde aşı yapma girişimlerinde çözünür gp 120 antijeni kullanılıyor ve çoğunlukla, bağışıklaştırılan şempanzelerde daha sonra, intra venöz verilen antijenin yapıldığıı aynı tip virüse direnç gösterdiği bulunmuştur. Ancak, belirtildiği gibi, HIV sürekli değişiyor ve değişen diğer tiplere karşı herhangi bir koruma olmadığını gösterdi.

1986 yılından beri, çeşitli adjuvan maddeleri kullanılarak gp160/gp120/gp41 temelli pek çok diğer anti-HIV aşıları olmuştur. Bu aşılar çok kontrollü şartlar altında HIV'e karşı maymunları koruyor ancak klinik izolatlarına karşı korumada başarısız. SIV/ Macaque modelinde, zarf proteinlere dayalı aşılar sonraki tehdide karşı koruyucu gözükmüyor.
Aşı tarafından oluşturulan bağışıklık tepkisinin nötralize edici antikorları uyarması genellikle düşük titrede ve kısa ömürlüdür (sıklıkla birkaç hafta içinde). Yetersiz yanıt nedenleri arasında özelikle trimetrik konumu olmak üzere gp120’nin doğal konformasyonunda kalması, nötralize edici antikorların ortaya çıkması için gereklidir. Ama bu da oligosakkarit zincirleri çok sayıda olduğu anlamına gelmektedir ve protein katlanmasıyla potansiyel epitoplar korunur. Mutasyon sonucu virüs hücre etkileşimi engelleneceğinden gp120 reseptör bağlanma yeri olarak muhtemelen çok fazla değişiklik olamaz (diğer bir deyişle, ya CD4 antijen bağlanma yeri, ya da ko-reseptör bağlanma yeri ). Ancak bu yerlerde gp120 molekülü gömülü kalır. İlginç bir yaklaşım, CD4 antijeni ve gp120 etkileşimi sonrası meydana gelen konformasyon değişikliğine maruz kalan epitoplarına karşı aşı tasarımının olmasıdır.

Bu nedenle, söz konusu glikoprotein bazlı alt ünite aşıları, diyebilirizki; Tümü güvenli! Hiçbiri muhtemelen çalışmamış! Bununla birlikte, HIV gp120 veya gp41’e karşı nötralize edici antikorların arttırılabiceği açıkca görülmektedir.
 

Hücre aracılı immunite

Çözünür proteinler ve koruyucu nötralize edici antikorların ortaya çıkartılması çok az başarılı olduğu için, aşı araştırmacıları hücre aracılı yanıta döndü. Aslında, enfeksiyondan kısa süre sonra hastada HIV virionlarının büyük düşüşü humoral yanıttan ziyade sitotoksik T-hücrelerinin sonucudur. Ayrıca, rhesus maymunlarında CD8 lenfositlerinin azalması hücre-aracılı bağışıklığın önemini vurgulayan SIV bağışıklık kontrolünü durdurur. Bu nedenle, yeni aşı girişimleri HLA molekülleri ile birlikte hücredeki HIV epitopları ve serbest vrionlardan ziyade enfekte hücreleri yok etmek için çalışır.
 

Hayvanlarda bütün (ölü) virus aşıları

SIV/ Macaque modeli ile ilk çalışmalarda, tüm virüs aşıları kullanılmıştır. Daha sonraki çalışmaların beklenen korunmanın aşı hazırlanmasında ve virüsün kendisinin spesifik yanıtından ziyade değişen virusta hücresel proteinlere yanıta bağlı olduğunun görünmesine rağmen bu koruma sağlayacak gibi görünüyor.

Başlangıç şempanze çalışmaları tüm virüs preparatları kullanıldı ve biraz koruma gösterdi. Ancak bu deneyler başarı için tasarlanmıştır. Şempanzeler virüsun öldüren laboratuvar suşu ile aşılanmış ve aynı suşdan değişmiş intravenöz verilen küçük dozlarla antikor üretimi zirve yapmıştır. Rektal veya vajinal bağışıklık olmadığı belirleniyor ve koruma sadece HIV’ın aynı suşunun imünojen olarak kullanıldığında genişliyor. Açıkçası, başarılı bir aşı normal bir enfeksiyon sırasında sayısız artan HİV suşlarına karşı koyabilmeli yada virüsün ilk enfeksiyöz virionlarını nötralize edebilmeli. Virusun sayısız suşuna karşı antikor oluşturmak için öldürülmüş virüslerden oluşan çok komplek bir aşı gereklidir. Ek olarak, hiçbir mukozal bağışıklık ortaya çıkmadığı için bu aşı türü profilaktik olsa bile, kuşkuludur.

Erken tüm virüsü içeren aşı çalışmaları sinsityum-uyaran virüs ile yapıldı (X4 ko reseptörüne bağlanan ve hastanın geç infeksiyonunda bulunan) ama şimdi biliyoruz ki sinsityum oluşturmayan, makrofaj-tropik virüsler infektif formudur. Açıktır ki, sinsityum oluşturmayan virüsdeki ilk infeksiyona karşı hareket eden aşı yapılmalıdır (R5 ortak reseptörüne bağlanan). Girişimler bunu yapmak için yapılmıştır ama birincil HIV izolatlarında bir sorun vardır çünkü onlar protein içinde duyarlı epitopları gömerek antikorlardan kendi nötralizasyon sitelerini gizleme de çok daha iyi gibi görünüyor. Bununla birlikte, bu kritik korunmuş epitoplar virüs yaşam döngüsüne günün birinde maruz kalabilir örneğin, virüs füzyon yapısına maruz kaldığı zaman onun reseptörlerini bağlar. Bir araştırmada, hücrelerin bu füzyon yapısı yakalamak için virüs-hücre füzyonu başlama noktası formaldehid ile sabitlendi. Bunu yapmak için, primer HIV izolatı yüzey glikoprotein ifade etsin diye maymun fibroblastları oluşturuldu. CD4 antijeni ve CCR5 ko-reseptörü her ikiside insan hücre kültür serilerinde ifade etsin diye yapıldı Karıştırma işleminden sonra birbirine bağlı iki tür hücre, füzyon epitopu yakalamak için sabitlenmiş ve farelerde antikor yapmak için kullanılmıştır. Farelerde 24 primer isolatın 23’ünü nötralize ederek üretilen antikorlardır ki bunların çoğu sinsityum içermez.
 

Zayıflatılmış Virus Aşıları

On yıldan dahada uzun süre önce, canlı zayıflatılmış aşı, SIV’e karşı Macaque maymunları korumak için bulundu. Tüm aşılanmış hayvanlar korundu, tüm kontroller öldü. Bu hücre aracılı bağışıklığın önemini teyit etmektedir. İnsan popülasyonunda, her zaman uzun vadeli HIV infeksiyonundan kurtulanlar fenomen olmuştur. Neden bazı insanlar çoğukez virüsle temas ettiğinde (örneğin hayat kadını yada seçici olmayan kişiler) uzun süre antikor yanıtı göstermeden hayatta kalıyorda bazıları antikor yanıtı gösteriyor açık değildir, ancak bu insanların bazıları çok güçlü bir anti-HIV hücre-aracılı yanıta kanıt gösterebilir.
İnsan kullanımı için zayıflatılmış bir aşıya ne dersin? Yukarıda işaret edildiği gibi, araştırmacıların zayıflatılmış canlı anti-HIV aşılarından uzak durmalarına neden olan birçok problem vardır. Ama HIV’in iyi bir aday aşı suşu, doğal zayıflatılmış bir form olacakmış gibi görünüyor. Aktif enfekte ve AIDS belirtisi göstermeyen bazı insanlar, HIV NEFdelesyon mutant suşları barındırıyor. Örneğin, genomun NEF/LTR bölgesinde birden fazla delesyonu olan bir HIV dizisine sahip Avustralyalıların oluşturduğu bir grup bulunmaktadır. Bu insanların hepsinde transfüzyonla geçen virüsü var ve 15 yılı aşkın sürede hiçbir belirti göstermedi.

İn vitro HIV replikasyonu için NEF gerekli değildir ve gerçekte, yüksek mutasyon oranı, in vitro olarak okuma çerçevesinin kapanmasına neden olur. Bununla birlikte, NEF in vivo enfeksiyon üretmek için önemlidir çünkü, kapalı NEF okuma çerçeveli virüs bir şempanzeyi enfekte etmek için kullanıldığı zaman, okuma çerçevesi açılır. NEF silinmesi ile zayıflatılmış HIV iyi bir potansiyel aşı olacağı fikrine yol açmıştır. Nokta mutasyonundan ziyade silinme mutasyonu gereklidir çünkü silinme mutasyonunun bastırılması daha az olasıdır ve bu nedenle, öldürücü doğal tip forma zayıflatılmış virüsun geri dönmesi daha az problem olmalıdır.

SIV’in NEF silinme mutantlarının hastalığa neden olmadan maymun AIDS'ine karşı maynunları çok etkili koruduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte, doğal NEF/LTR silinme mutantı kan nakli ile buna maruz kalan insanlar için patojen olduğu görülmüştür. Başlangıcı daha sonra yabani tipte virüs ile olmasına rağmen immunsupresyonla sonuçlandı.
Küçük bile olsa, yine de eski haline dönmede sorunu olduğu görünüyor ve ne yazıkkı görüldü. Bitişik dizinin gen kopyalanması işleminde SIV’in NEF silinmesi virulan suşa döndü. Üstelik, yüksek dozda aşı verildiğinde genç maymunlarda AIDS gelişti. Aşı olanlar arasında özellikle de bağışıklığı baskılanmış olanlarda (kanser hastaları veya yaşlılar) enfeksiyon için iyi bir şans olabilir. Aşı suşunun bağışıklık sisteminin bazı bölümlerinde düşük seviyelerde kopyalamaya devam edebileceği düşünülmektedir.
 

Rekombinant Aşılar

HLA molekülleri bağlamında sunulan antijeni ve hücre aracılı yanıtı artırmak amacıyla, patojenik olmayan bir vektörde HIV’den bir gen (ya da genleri) içeren rekombinant aşılar geliştirilmiştir. Kullanılmış olan vektör aşısı, çiçek aşısı olarak kullanılan canlı virüstür. Aşı üretimi için kullanılan aşı suşu Ankara suşudur, daha da zayıflatılmaktadır. Bu çiçeğe karşı çok etkili olduğundan binlerce insan yüksek güvenlik seviyesinde aldığı anlamına gelir. HIV genlerini ihtiva eden Ankara aşısı bazlı anti-HIV aşısı hem humoral hemde hücre aracılı bağışıklığı ortaya çıkarır ve hayvanlarda etkili görünür. Ne yazık ki, insanlarda sonuçları daha az iyimser görünüyor. Aşı sadece anti-HIV aktivitesi ile sınırlıydı belki çoğumuz aşılama sonucu bağışıklığa sahibiz. Zayıflatılmış aşı suşları gibi, bağışıklığı baskılanmış kişilerin popülasyonu sayesinde canlı rekombinant virüs aşılarının yayılabilme sorunu da var.

Başka bir vektör olan, canarypoks, HIV rekombinant aşısı temeli olarak kullanılmıştır. Aynı şekilde, uzun ömürlü bir hücre aracılı cevabın sınırlı bir gelişme gösterdiği test edilmiştir. Bir çalışmada (2007), bir canarypoks aşısı hastanın bağışıklık tepkisini artırmak için interleukin-2 uygulanması ile birlikte test edilmiştir. Sözkonusu HIV pozitif ve HAART ile tedavi edilen. Araştırmacılar aşının, ALVAC vCP1452, antiretroviral tedavi kesildikten sonra insanların kanlarında düşük seviyedeki HIV‘i koruduğunu belirlemek istediler. Aşı birbirinden farklı HIV-1 geni içermektedir: gp120, MN HIV-1 suşunun env geninin bir parçasını ifade eder; HIV-1 suşu LAI’ın gp41 sabitlenen transmembran alanı; HIV-1 suşu, LAI’ın gag genini p55 poliproteini ifade eder; LAI, HIV-1 suşundan p55 gag poliproteini işlemek amacıyla pol gen ekspresyonu proteaz aktivitesinin bir parçası; Buna ek olarak, HLA-A2-sınırlı sitotoksik T-hücresi lenfosit epitopları pol ve NEF peptidleri eksprese eden genler bulunmaktadır. İki aşı kodlama dizilerinin RNA translasyonu ve HIV-1 proteinlerinin ekspresyonunu artırmak için bir vektör içinde mevcut bulunmaktadır. Ne yazık ki, tedavi ve plasebo grubu arasında bir fark yoktu.

Başka bir olası vektör replikasyon defektif adenovirüstur ve bununla daha iyi yanıt alınacak gibi görünmektedir. Bu virüsler, hücreleri enfekte edebilir ve ifade edilir ama projen virionları oluşturmaz. Bazı aşılar her tür nef, gag ve pol gibi farklı HIV proteinleri kapsayan, birden fazla virüs içerebilir. Bunlar hayvan modellerinde koruma sağlar, ancak bu tür modeller, insan AIDS’i için ne kadar alakalı olduğu sorusu her zaman vardır; Gerçekten, hayvan modellerinde geçmiş deneyim daha sonra insan denemelerine fırlayan bir sürü umut sunabileceğini göstermiştir.

STEP Çalışması

Merke sponsorlu faz 2b "kavram kanıtı" denemesi ve yeni bir adenovirüs bazlı aşı NIH, STEP çalışmasıdır (HVTN 502 veya Merck V520-023 çalışmas). Birbirinden farklı alanlarda dünya çapında HIV-1 clade B den nef, pol ve gag eksprese edilen, adenovirüs 5 (rAd5) vektörleri karışımına dayalı aşıyı alan dünyada 3000’den fazla bulaşlı kişi vardır. Faz 1 denemeleri virüsü iyi tolere ettiği gösterdi ve bir bağışıklık cevap açığa çıkarıldı. Anti-Ad5 nötralize edici antikorları önceden var olan insanlarda aşıya yanıt iyi değildir. Sahra-altı Afrika'da insanların büyük çoğunluğunda olduğu gibi Amerika ve Avrupa'da birçok kişide, bu antikorlar vaolduğundan bu aşının etkinliğini kısıtlayabilir. Bu durum, farklı bir adenovirüs vektörü kullanılarak aşılabilir. Bu araştırma zamanından önce 2007 yılı sonlarında bitirildi, bununla birlikte, çünkü sadece aşı etkinliği için belirlenen bitiş noktalarını karşılayamadığı belli değildi, ancak ayrıca önceden var olan anti-Ad5 nötralize edici antikorlarlu insanlar plasebo alan kontrol katılımcılara göre HIV ile daha fazla enfeksiyon gösterdi. Anti-Ad5 antikorları olan ve aşı alan insanların daha duyarlı olmasının nedeni belirsizdir ancak, bunların HIV ile enfeksiyonu için daha iyi bir hedef olabilecek Ad5-özgü hafıza CD4 T hücreleri olabileceği ya da anti-Ad5 antikorları vektör taneciklerine bağlanmış olduğu (opsonizasyon) ve bir şekilde kendi tropizmini değiştirdiği ileri sürülmüştür.

Başka bir adenovirüs-bazlı aşı, DNA plazmidleri ile birincil aşılamayı rAD5 aşısı artışının takip edildiği bir çift yaklaşıma dayanmaktadır. Test edilen DNA aşıları arasında yeni bir sitomegalovirüs promoteri tarafından yönetilen protein ekspresyon ile ayrı plasmidler üzerindeki HIV-1 subtip B gag, pol ve nef kodlayan dizileri ifade eden altı plazmit kombinasyonudur.

Buna ek olarak, faz 1 çalışması dört plazmid karışımı kodlayan subtip B gag-pol-nef füzyon proteini ve subtip A,B ve C den oluşturulan modifiye gp120 ile tamamlandı. Bununla birlikte, maymunlarda benzer bir protokol aşının uygulanmasından sonra viral yük ayar noktasında uzun süreli değişiklikler gösterdi.
 

A Possible Success

2009 yılının Eylül ayında AIDS aşısının herhangi bir etkinlik göstermediği ilk klinik çalışma bildirilmiştir. Deneme altı yıl boyunca 16.402 gönüllü üzerinde Tayland gerçekleştirilmiştir. Yarısı plasebo ve yarısı aşı almış. Gönüllüler seks işçileri ve damardan uyuşturucu kullananlar gibi çok yüksek riskli kadınlar ve erkeklerden ziyade çoğunluğu halktan idi. Tüm katılımcılar enfeksiyondan kaçınmaları ve prezervatif kullanımalaın tavsiye edildi ve HIV enfeksiyonu için üç yıl boyunca test edildiler. Plasebo verilenlerin yetmiş dördü, aşı verilenlerin 51’i enfekte oldu. Bu küçük 23 kişilik fark istatistiksel olarak anlamlıdır ve aşının %31 etkili olduğunu göstermektedir. Bu, açıkça, büyük değil ve normalde etkili bir aşı % 80 den daha fazla koruma sağlamalıdır.

Aşı (RV144), önceki çalışmalarda hiçbir etkinlik göstermemiş iki aşının birleşimidir. Alvac-HIV (Sanofi-Aventis) içine üç HIV geni klonlanmış bir canarypox virüsüdür. Diğer aşı Aidsvax (Genentech), Çin Hamster Over hücrelerinde hazırlanan HIV gp120, saflaştırılmış yüzey proteini ihtiva eden bir subunit aşıdır.
İki bileşenli aşının önceki denemelerde sunulan koruması başarısız iken kombine aşı kısmen iş görecek gibi görünmesinin nedeni gizemlidir. Bir başka muamma ise normal durumda enfekte olunduğunda aşının viral yükü daha da azaltmamasının nedenidir.

Bu sonuçların bir başka analizide RV144 tümünde çalışıp çalışmadığının şüpheli rolüdür. Bazı katılımcıların elimine edildiği bu analizde aşının etkinlik sonuçları ihtimale bağlı olarak bir yüzde 16 olasılık ile yüzde 26 gibi düşük olabileceğini gösterdi. İhtimalin yüzde 16 olasılığı aşı denemelerinde yüksek olarak değerlendirilir.
 

  Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, Viroloji Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Sunday, August 28, 2016
Page maintained by Richard Hunt

 

HIV’IN DİĞER KISIMLARI

KISIM I İNSAN IMMUNYETMEZLİK VIRUS VE AIDS

KISIM II HIV VE AIDS HASTALIĞI

KISIM III HASTALIĞIN GİDİŞATI

KISIM IV İLERLEME VE KOFAKTORLER

KISIM V İSTATISTIK

KISIM VI SUBTİPLER VE KO-RESEPTORLER

KISIM VII HIV’IN HAYAT SİKLUSU VE KOMPONENTLERİ

KISIM VIII HIV’IN LATENLİĞİ

KISIM IX HIV GENOMU

KISIM X CD4 HÜCRE KAYBI

KISIM XI POPULASYON POLİMORFIZMİ

EK I ANTI-HIV AŞILARI

EK II HIV AIDS’E Mİ NEDEN OLUR?

EK III ANTI-HIV KEMOTERAPİSİ