INFECTIOUS DISEASE

VIROLOJİ - BÖLÜM ON
PICORNAVIRUSLAR – KISIM BİR
ENTEROVIRUSLAR VE PICORNAVIRUSLARIN GENEL ÖZELLİKLERİ
 

Dr Richard Hunt
Professor
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren.
Prof. Dr. Selçuk Kaya
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi
 

VAKA RAPORU

Aşılanmamış dört çocukta poliovirus Infeksiyonu  --- Minnesota, Agustos--Ekim 2005 

• Enteroviruslar
• Rhinoviruslar
• Hepatoviruslar
• Parechoviruslar
• Kobuviruslar

Parechoviruses eskiden echovirusler arasında sınıflandırılmış, gastrointestinal ve solunum yolu enfeksiyonlarına ve nadirende ensefalit ve gevşek felç vakalarına neden olurlar. Kobuviruses da gastoenteritise neden olur.
 

  
Poliovirus
© Jim Hogle, From Grant, R.A., Cranic, S. and Hogle, J.M. (1992) Radial Depth Provides the Cue. Curr. Biol. 2: 86-87. From Virus World, Sgro, J-Y

 
Poliovirus © J-Y Sgro, Used with permission. From Virus World

Transmisyon elektron mikrografisi, poliovirus tip 1. CDC/Dr. Joseph J. Esposito jje1@cdc.gov

 
Negatif olarak boyanmış tipik bir Enterovirus, Coxsackie B hazırlanması ve transmisyon elektron mikroskobu ile görülmesi.
Wadsworth Center, New York State Department of Health

Cardiovirus: Mengovirusun Molekuler yüzeyi, radyal olarak derin ipuçları, X-ışını kristalografisi ile çözüldü
© J-Y Sgro. From:VirusWorld. Used with permission

Aphthovirus: El, ayak ağız hastalık virüs Molekuler yüzeyi, radyal olarak derin ipuçları, X-ışını kristalografisi ile çözüldü
© J-Y Sgro. From:VirusWorld. Used with permission

Picornavirusler bir ikosahedral nükleokapsidi içerir (Şekil 1). Beş protomer içeriren 60 özdeş alt birim (köşeler) bulunmaktadır. Her protomerin VP1, VP2, VP3 ve VP4 adlı dört proteinlerinden bir kopyası ile oluşur. Bu proteinler, hücresel proteaz tarafından kesilen tek bir polipeptid (poliprotein) olarak yapılır. Bireysel viral proteinlerin oluşma sırası virüs olgunlaşmasında önemlidir. Pozitif sens RNA’nın tek iplikçiği bir mesajcı RNA olarak hareket edebilir, önce sitoplazmaya girmekte ve kılıfdan soyulma oluşmaktadır. Polio virüsü RNA’sı viral protein (çevrilmemiş bölge) için kodlama yapmayan 743 bazlık geniş bir 5 'lieader dizisi ile 7741 baz içerir. Açık okuma bölgesi 3 'ucuna yakın uzanır. Açık okuma bölgesi 7000 bazından sonra ve poli A kısmından önce bir kısa dizi vardır. Polio RNA’nın poli A kısmında post-transkripsiyonel eklentide hücresel mRNA'lardan farklı olarak genom kodlanmıştır. Pikornavirüs RNA’sı tipik bir mRNA farklı olduğundan başka bir yolu yoktur. Picornavirüsler VPG adlı bir viral proteini sahipken ikincisi, 5 'ucunda bir metile cap bir yapıya sahiptir. Geniş 5 'leader dizisinin intramoleküler baz çiftlemesi ile gerçekleşmiş sekonder yapısı vardır ve bu yapılardan biri bu RNA’nın sitoplazmik ribozomlara bağlanmasına olanak veren internal ribozom giriş sahası (IRES)' dir. Normal hücresel işlemde, protein sentezinin başlaması farklıdır ve Kozak kuralları olarak bilinen işlem izler. Polio virüsü açık okuma bölgesinde AUG başlatma kodonu diğer sekiz AUG kodonlarından önce gelmelidir.
 

Reseptore bağlanma
Farklı picornaviruslerın bazı içi hücre yüzey adezyon molekülleri (ICAM) arasında farklı reseptörleri vardır. Bu moleküllerin ifadesi doku tropizmini belirler. Coxsackievirus (enterovirüsların bir türü) ve çoğu rinovirüsler, hücrelerin (epitel, endotelyal, fibroblastlar) çeşitli yüzeyler üzerinde ifade edilen bir yapışma glikoprotein olan ICAM-1’e glikoproteini bağlanır. Virüs reseptörüne bağlandığı zaman VP4 proteini protomerden salınır. Bu, virüs endositik yola içselleştirildiğinde, viral RNA'nın nükleokapsitten kaçışına izin verir. Endozomunda, nükleokapsit asit ortamda çözünür. Protein sentezi enfeksiyonun 15 dakikasında ile saptanabilir.

Translasyon ve protein işleme
Pikornavirüs RNA, bu nedenle virüs sadece bir genine sahip, ribozom bağlayan ve tek bir polipeptid sağlar. Bu poliprotein, üç ön-madde proteinlerinin (P1, P2, P3) poliproteini bölen proteolitik aktivite (sistein proteazlar) sahip bölgeler bulunmaktadır. P1; VP0, VP1 ve VP3 ek fonksiyonu bilinmeyen bir lider peptidi ile yarılır. VP0 VP2 ve VP4 yol açar. P2 ve P3, viral yapısal proteinlere yol açmaz. P3’den gelen proteinlerden biri olan viral RNA'nın 5' ucunda bulunan VPG iken, bu prekürsörlerden diğer proteinler, viral replikaz ve konakçı hücre davranışını değiştiren enzimlerdir. P2, diğer hücre modifiye edici proteinlere ayrılır. Bölünmelerin bazı ayrıntıları hala belirsizdir.

Önce çeşitli viral proteinler enfekte olmuş bir hücrede yapılır, sonra artı sens viral RNA’dan replikaz (transkriptaz veya protein 3Dpol olarak adlandırılır) negatif sens RNA kopyalar. Diğer viral proteinler de bu işlemde yer alırlar. Yeni pozitif iplikli RNA'lar yapılır gibi, onlar da daha fazla viral proteine tercüme edilebilir. viral RNA hücre başına yarım milyon kopya olabilir. Nükleokapsid montajında da,yukarıda ana hatları verilen proteolitik olayların bazıları yer alır. Bu özellikle VP0’nun VP2 ve VP4 için bölünmesindedir. P1 proteini, nükleokapsidin dört yapısal proteinini meydana getiren öncüsüdür. P1’in ilk iştiraki beş kopya. Endoproteolysis sonra VP0, VP1 ve VP3 oluşturmak üzere ortaya çıkar. Bu pentamerlerin onikisi boş kapsidini (procapsid) oluşturmak için birleşir. Viral RNA hemen kapsid ile birleşir ve aynı zamanda, VP0 ayrılır. Konak hücrenin lizisi ile virüs salınır.

Viral protein sentezi ortaya çıktığı zamanda, konak hücre protein sentezi durur. Ancak deneysel sistemde test edildiğinde, konak hücre mRNA'lar tam olarak işlevsel kalır, bu nedenle hücre mRNA’nın selektif bozunmasına protein sentezinin inhibisyonu için bir neden yoktur. Konak hücrede protein sentezinin oluştuğu bir şekilde, konak hücrenin ribozomlarına bağlama proteinlerinden biri, başlatma faktörünün elF-4 yarılması yoluyladır, böylece hücresel mRNAlar ribozomlara bağlanamaz. Kap-bağlayıcı proteinlerin birlikteliği çoğu hücresel RNA'ların çevirisi için bir ön koşuldur. Dolayısıyla, bu tür pikornavirüsde olduğu gibi sadece başlıksız mesajlar çevrilir. Unutmayın, çoğu virüs, normal mRNA benzer başlıklı RNA'ları eksprese eder ve böylece konak protein sentezininin kapatılma mekanizması onlarda kullanılamaz. Viral proteinler hücre iyonik kompozisyonunu değiştirerek ve ribozom hücre mRNA bağlanmasını önleyerek, konak hücre geçirgenliğini değiştirebilir. Ayrıca, viral RNA'nın çok sayıdaki kopyaları hücre mRNA'ları ile rekabet ederler.
 

PATOLOJİ
 

Bu aşamada hastada ateş ve kırgınlık gibi belirtiler oluşabilir. İkinci viremi bu zamanda oluşabilir. Virüsün mide-bağırsak sisteminden yayılmasını ve humoral ve hücre aracılı bağışıklık tepkisine yol açması ilk enfeksiyon yaklaşık 10 gün sonra ortaya çıkar ikincil viremi oluşturur. Virüsun diğer bir hücreyi enfekte etmek için hücre dışı bir alan üzerinden geçmesi gerektiğinden dolayı bu hızla mide-barsak kanalı haricinde tüm dokularda virüsün daha ileri çoğalması sınırlanır. GI sistemde virus çoğalması, nötralize edici antikorun yüksek titrede elde edilebildiğinde bile birkaç hafta devam edilebilir. Bu çoğalmanın meydana geldiği hücreler ve nötralize antikor varlığında çoğalmanın nasıl oluştuğu açık değildir. Enterovirüslerin her grubu reseptör paylaşmalarına rağmen, bir grubun çeşitli serotipleri genellikle, ortak bir reseptör bağlanma bölgesi olması beklendiği halde bile gruba spesifik antikorlar tarafından bloke edilmez. Bunun sebebi, hücre reseptör protein hücre proteinine uygun bir kanyonun dibinde ancak antikor olmayan bir viral proteine bağlanır görülmektedir.
 

Enterovirüs ile enfekte hastaların çoğu asemptomatik kalır ama küçük çocuklarda tanımlanmamış enterovirüslerin neden selim ateş nispeten yaygındır (non-spesifik ateşli hastalık). Döküntüler eşliğinde ateşli hastalık salgınların çoğu enterovirüslerinden kaynaklanır.
 

POLIOVIRUS

Çocuk felci gri (Polios) spinal kord (myelós) iltihabı anlamına gelir. Aynı zamanda çocuk felci olarak da bilinir. Poliomyelit Bizim ilk kayıt bir solmuş bacak hastalığın kurbanı gösteren 18. hanedanı (1580-1350 M.Ö.) bir Mısırlı stel geliyor (Şekil 3).
Çocuk felci virüsü Salk (inaktive) ve Sabin (zayıflatılmış) aşıları kullanılmadan önce1940 50'li yıllarda her yıl Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 21, 000 paralitik poliomyelit olgusuna neden olurdu. Salgının en yüksek olduğu 1950 yılında 34.000 vaka vardı. 2000 itibariyle, ABD'de paralitik polio vakalarının sayısı 10’dan az ve bu virülansa geri dönme zayıflatılmış (Sabin) aşının sonucuydu. (Aşılar bakınız). Bugün, zayıflatılmış aşı artık kullanılmamakta ve ABD'de aşı ile ilişkili çocuk felci vakalarının sayısı sıfıra yakındır. Bununla birlikte, zayıflatılmış virüsün genetik drift (mutasyon) sonucu olarak, virülansa geri dönme kolaylığı, zayıflatılmış canlı virüs ile aşılanmış kişilerin dışkıyla bunu yaymasına devam edeceğinden, aşı ile ilişkili hastalık sorunu olmaya devam edeceği anlamına gelir. Çoğu insan virüsünün zayıflatılmış suşunu temizler, ancak immünolojik sorunları olan birkaç kişi hariç; örneğin, kanda gamma globülin azlığı (bir B-hücresi eksikliği bozukluğu) taşıyanlar poliovirüsa karşı bir hümoral antikor yanıt oluşturmaz. Onlar aşı türetilmiş virüsun asemptomatik kronik uzun süreli ekskrete (20 yılı aşkın bir olguda) olur ve virüs aşı yapılmamış ya da bağışıklığı kaybetmiş insanlara bulaşabilir.
 

Çocuk felci virüsünün üç serotipi vardır. Hastalık en çok tip 1 çocuk felci virüsünden oluşur. Hastalık fekal kontaminasyonla yayıldığından sağlıksız koşullar geçerli olduğu yerlerde enfeksiyonlar daha sık görülür, ancak bu alanlarda birçok çocuk ömür boyu immünite yol açan asemptomatik enfeksiyonlar oluşurur. Batı ülkelerinde asemptomatik maruz kalma sonucu doğal immünite kazanılmasının azalmasına karşılık ve virüsa sonraki maruz kalma, daha sonra yaşamda ciddi hastalığa neden olabilir. Ironik olarak, bu nedenle çocuk felci hastalığı (enfeksiyona karşı) bir hastalık geliştirme ve daha iyi sanitasyondur.

Asemptomatik polio infeksiyonu
Çocuk felci virüsü ile enfeksiyon, asemptomatik çoğu durumda (% 90'dan fazla) vardır. Bu virüsünün replikasyonu mide-bağırsak kanalı ile sınırlı olduğunda (zayıflatılmış bir aşı suşu ile olduğu gibi) gerçekleşir. Tam olarak neden birçok çocuk felci enfeksiyonunun asemptomatik olduğu tartışmalı, ama olası değişkenler virüsün inokulum büyüklüğünü, ortaya çıkan viremi boyutunu, enfekte virüsün virulansını ve dolaşan antikorların varlığını içerir. Farklı hastalarda aynı virüsun flask paralizi, ishal ile hafif ateş ve hiç semptom olmadan çok farklı sonuçlara yol açabileceği görülmektedir.

 
1950 yılında Demir akciğer koğuşu

Demir akciğerde paralizili bir çocuk

Polio sekelli bir çocuk
© WHO

 
Paralitik polio kurbanları
© WHO

Abortif poliomyelit (minor hastalık)
Çocuk felci enfeksiyonunun ilk semptomatik sonucu ateşli bir hastalıktır ve enfeksiyonun ilk haftasında gerçekleşir. Hastada kusma, baş ağrısı ve boğaz ağrısına eşlik eden genel halsizlik görülebilir. Bu abortif çocuk felci ve enfekte olmuş bireylerin yaklaşık % 5'inde görülür

Non-paralitik poliomyelit
Üç ya da dört gün sonra, boyun kas spazmları bir sonucu olarak ense sertliği ve kusma, hastaların yaklaşık% 2 oluşabilir. Bu aseptik menenjite benzer. Virüs beyne ilerlemiş ve meninksler enfekte olmuştur.

Paralitik polio
Küçük semptomlar sona ermesinden yaklaşık 4 gün sonra, virüs kandan omuriliğin ön boynuz hücreleri ve beynin motor korteksine yayılır. Felç derecesi etkilenen nöronların sürdürülebilir hasar miktarına bağlıdır. Hastalık çok genç ve çok yaşlı hastalarda daha belirgindir. Spinal felç bir veya daha fazla bacağı etkileyebilir veya tam gevşek felç oluşabilir (Şekil 4). Bulber paralizilerde kranial sinirler ve medullada solunum merkezi etkilenirek boyun ve solunum kaslarının felci neden olurlar. Felç ile ilişkilendirilmiş hiçbir duyu kaybı yoktur. Felç derecesi birkaç günlük bir süre içinde artırabilir ve ömür boyu devam edebilir ya da 6 ay ile birkaç yıllık bir süre boyunca tam bir iyileşme söz konusu olabilir. Bulber polioda, özellikle solunum merkezi tutulmuşsa, ölüm hastaların yaklaşık dörtte üçünde ortaya çıkabilir. Hastaların solunumuna yardım etmek için bir demir akciğer kullanarak bir süre hayatta tutulabilir (Şekil 4). Paralitik polio mortalite oranı % 2-3 dür.

Post-polio sendromu
Bu duruma daha önce bir polio virüsü enfeksiyonu geçirenler musallat olmaktadır ancak virüs artık mevcut değildir. Bu enfeksiyondan yıllar sonra meydana gelir ve belki de daha fazla nöron kaybı sonucu, etkilenen kaslarda fonksiyon kaybını içerir.
 

Coxsackie virüslerinin neden olduğu enfeksiyonlar vardır ki çoğu tam olarak hiçbir zaman tanı almamıştır. Coxsackie A tipi genellikle yüzey döküntüleri (döküntüler) ile ilişkili iken, B tipi genellikle internal belirtilere (pleurodynia, miyokardit) neden olur, ancak ikisi de paralitik hastalık veya hafif solunum yolu enfeksiyonuna neden olabilir. İkincisine birkaç Coxsackie virüs türleri ve echovirusler neden olabilir ve belirtiler rinovirüs enfeksiyonundaki gibi çoktur.

Meninjit
Enterovirüsler viral menenjitin en önemli nedenidir. Hem Coxsackie virüsü A ve B, bakteriyel kökenli olmadığından, aseptik menenjit olarak adlandırılan tabloya neden olabilirler. Viral menenjit genellikle baş ağrısı, ense sertliği, ateş ve genel halsizlik içerir. Beyin omurilik sıvısında lenfosit pleositoz sıklıkla görülmektedir. Hafif nörolojik sorunlar olabilmesine rağmen, ancak ensefalit meydana gelmedikçe hastaların çoğu hastalıktan iyileşir. Hastalık yaz ve sonbaharda en yaygındır.

Herpanjina
Coxsackie virüsü A yutma problemleri ve kusmaya yol açan damak ve dil üzerinde ağrılı ülserler ile ateşe neden olabilir. Semptomların tedavisi bu yeterlidir ki, hastalığın şiddeti bir kaç gün içinde azalır. İsmine rağmen, hastalığın herpes ya da anjin olarak bilinen göğüs ağrısı ile ilgisi yoktur.

El, Ayak Ağız Hastalığı
Bu Coxsackie tipi A16 neden olduğu bir ekzantemidir (yani, bir döküntü). Belirtiler ateş ve eller, damak ve ayakların üzerinde kabarcıklardır. Yine, bir kaç gün içinde tablo geriler. Diğer birçok ekzanteme Coxsackie virüs ya da ekovirüsler neden olabilir.

Miyokardit
Coxsackie virüsü A ve B (ve ayrıca echovirusler) yenidoğan ve küçük çocuklarda miyokardite neden olabilir. Ateş, göğüs ağrısı, aritmi ve hatta kalp yetmezliğine neden olabilir. Ölüm oranları yüksektir. Genç erişkinlerde, akut huylu perikarditte Coxsackie virüsler tarafından oluşturulabilir.

Bornholm hastalığı (Pleurodynia, Şeytan Gribi)
Genellikle Coxsackie A tarafından kaynaklanan bu üst solunum yolu enfeksiyonları ateş ve göğüs bir tarafında interkostal kaslarda ani keskin ağrılara neden olabilir. Ayrıca karın ağrısı ve kusma olabilir. Kuluçka dönemi 2 ila 4 gün ve nüksler oluşabilir, ancak belirtiler birkaç gün sonra azalır.

Diğer Enterovirüs hastalıkları
Spesifik olmayan ateşli hastalıklara çeşitli enterovirüsler neden olabilir. Bu enfeksiyonlar, küçük çocukların bakteriyel nedeni ekarte etmek için hastaneye kabul edilen en yaygın klinik nedenleri arasında bulunmaktadır. Virüs transplasental veya anne dışkı kontaminasyonu ile malzemelerden bulaşabilir ve doğumdan kısa bir süre önce infekte annelerden doğan bebeklerde veya doğumdan sonra virüsla infekte bebeklerde viral enfeksiyon çok ağır seyreder. Annede koruyucu bağışıklık tepkisi geliştirme için yeterli zaman olmadığında bebeğe koruyucu antikor geçmez. Geç yaz / sonbaharda hastalık zirve yapar. Hastalık normalde iyileşir ama çok gençlerde ağır olabilir. Coxsackie B virüsü hepatit, menenjit, miyokardit ve adreno-kortikal sorunlar dahil olmak üzere ciddi yenidoğan hastalıklara neden olabilir. Enfeksiyonlar genellikle anaokulu ve kreşler yoluyla yayılır ve dezenfekte edici maddelere virüsün direncinden dolayı virusu durdurmak için zordur.
 

Akut hemorajik konjunktivit Coxsackie A24 ve Enterovirüs 70 tarafından oluşturulur. Hastalık bir veya iki hafta içinde düzelir.

Hepatit
Hepatit A virüsü, viral hepatit önemli nedeni, aynı zamanda bir enterovirüs ama hepatit bölümünde ele alınacaktır.

PICORNAVIRUS HASTALIKLARININ ÖNLENMESİ

20. yüzyıl tıp alanındaki en önemli başarılarından biri, neredeyse dünyadan çocuk felcini eredike eden oldukça etkili aşıların geliştirilmesi oldu. Bu nedenle, aşılama bu virüsün kontrolünün anakonusudur ve büyük aşılar bölümünde tartışılmıştır.
Coxsackie virüs veya diğer enterovirüslerin için herhangi bir aşı bulunmamaktadır. Çoğu durumda, enterovirüs enfeksiyonlarının ne hayati tehlikesi ve ne de semptomların yönetimi için bir gereksinime ihtiyaç vardır. Ancak, özellikle eksik humoral bağışıklıklı bazı hastalarda, ciddi enfeksiyonlar görülür. Bu infesiyonlar; kronik enterovirüs meningoensefalit, yenidoğan enterovirüs sepsisi, miyokardit, aşıya ilgili veya vahşi tip çocuk felci virüsü enfeksiyonu, post-polio müsküler atrofi sendromu, enterovirüs ensefalit ve kemik iliği nakledilen hastalarda enterovirus enfeksiyonudur. Antikor preparatları (immün globulin) ile tedavi, bu hastaların bazıları koşullarının stabilizasyonu sonuçlandı ancak virüs persiste kalır ve bu hastaların az bir kısmı kendi enfeksiyonları atlatır. Ancak son zamanlarda, Pleconaril (WIN ilaçlarla ilgili) tedavisine tedaviye geçici ilgilide olsa bir yanıt göstermiştir. (Pleconaril ve WIN ilaçlar hakkında daha fazla bilgi için anti-viral kemoterapi’ye bakın)

TANI

Tek başına semptomlarla bir enterovirus hastalığını teşhis etmek genellikle zordur ve tanıda epidemiyoloji kullanılır. Örneğin, yaz veya sonbaharda viral menenjit yerel salgını varsa hastanın Coxsackie A veya B ile enfekte olması muhtemeldir.
 

  Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, Viroloji Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Friday, October 28, 2016
Page maintained by Richard Hunt