INFECTIOUS DISEASE

 

İMMÜNOLOJİ- BÖLÜM DÖRT
İMMÜNGLOBULİNLER- YAPI VE FONKSİYONLARI

Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
İzmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
 

ENGLISH

FRANCAIS

Logo image © Jeffrey Nelson, Rush University, Chicago, Illinois  and The MicrobeLibrary

ÖĞRENİM HEDEFLERİ
Tüm immüngloblunlerin genel özelliklerini anlatmak
İmmüngloblunlerin temel özelliklerini tanımlamak
immünglobulunlerin yapısı ile fonksiyonlarını ilişkilendirmek
aşırı değişken ve çatı bölgelerini tanımlamak
immünglobulin sınıf ve altsınıflarını, tip ve alt tiplerini tanımlamak
immünglobulin sınıflarının yapı ve özelliklerini tanımlamak
 

Şekil 1 Serum proteinlerinin elektroforetik ayrıştırılması

TANIM

İmmünglobulin (Ig)
İmmünglobulinler, immünojenlere cevap olarak plazma hücrelerinden üretilen ve antikor olarak görev yapan glikoprotein yapısındaki molekülleridir. İmmünglobulin ismi, antikor içeren serumaelektroforez yapıldığında globüler proteinlerle birlikte göç etmesinden ileri gelmektedir (Şekil 1).

İMMÜNGLOBULİNLERİN GENEL FONKSİYONLARI

Antijen bağlama
İmmünglobulinler spesifik olarak tek bir veya az sayıda yakın ilişkili antijenlere bağlanır.Aslında her bir immünglobulin spesifik bir antijenik bölgeye bağlanır.Antikorlar tarafından antijen bağlama, antikorların primer fonksiyonudur ve konak savunmasına yarar.Bir antikorun valansı (birleşme değeri) her bir antikor molekülünün bağlayabileceğini antijenik determinantların sayısı ile belirlenir.Tüm antikorlarınvalansı en az iki ve bazı durumlarda daha fazladır.

Etkin (efektör) fonksiyonları
Genellikle bir antikorun antijenle bağlanması direkt bir biyolojik etkiye sebep olmaz. Aksine, biyolojik etkiler antikorun sekonder efektör fonksiyonlarının bir sonucudur. İmmünglobulinler çeşitli efektör fonksiyonlara aracılık eder.Genellikle belirli bir efektör fonksiyonu gerçekleştirmesi için antikorun antijenine bağlanması gerekir. Her immünglobulin tüm efektör fonksiyonları yerine getiremez.

Bu efektör fonksiyonlar

• Kompleman fiksasyonu- hücrelerin lizisiyle ve biyolojik aktif moleküllerin salınımıyla sonuçlanır(bölüm ikiye bakınız.

• Çeşitli hücrelere bağlanma- Fagositler, lenfositler, trombositler, mast hücreleri ve bazofiller immünglobulinlere bağlanabilecek reseptörlere sahiptir.Bu bağlanma hücrelerin bazı fonksiyonları yerine getirmesini indükler.Bazı immünglobulinler ayrıca plasental trofoblastlardaki reseptörlere bağlanarak immünglobulinlerin plasentadan fetusa transferine neden olur. Sonuç olarak yenidoğan ve fetüste maternal antikor transferi immüniteyi destekler.
   

ANAHTAR KELİMELER
Immünglobulin
Valans
Ağır zincir
Hafif zincir
Değişken bölge
Sabit Bölge
Menteşe Bölgesi
Aşırı değişken bölge
Framework (çatı) bölgesi
Gruplar & alt gruplar
Fab & Fc, F(ab')2
Tip & subtip
Sınıf & altsınıf
Opsonin
J zinciri
Salgısal komponent
 

  Şekil 2A immunoglobulinleri

  Şekil 2C Antikor yapısının 3 boyutlu animasyonu (Ribbon drawing of the first intact antibody (IgG2A) every crystallized.
Harris, L. J., Larson, S. B., Hasel, K. W., Day, J., Greenwood, A., McPherson, A. Nature 1992, 360, 369-372. © 2000 Antibody Resource Page

 
Şekil 2D
Antikor yapısının 3 boyutlu animasyonu
Rotating antibody Jose Saldanha, Humanization by Design © 2000, Antibody Resource Page
 

İMMÜNGLOBULİNLERİN TEMEL YAPISI

İmmünglobulinlerin yapısı Şekil 2’de resmedilmiştir. Her ne kadar immünglobulinler birbirinden farklı yapılara sahip olsalar da, aslında hepsi benzer ana yapı üzerine kurulmuştur.

Hafif ve ağır zincir
Tümimmünglobulinlerintemel yapıları dört zincirden oluşmaktadır. İki eş hafif zincir (23kD) ve iki eş ağır zincirden (50-70kD) oluşur.
 

Disülfit bağlantılar

Zincirler arası disülfit bağları
Hafif ve ağır zincirler ve iki ağır zincir, zincirler arası disülfit bağları ve non kovalent bağlarla birbirine bağlanırlar. Zincirler arası disülfit bağlarının sayısı immünglobulinler arasında farklılık gösterir.

Zincir içi disülfit bağları
Polipeptid zincirleri arasında disülfit bağları olduğu gibi ayrıca zincir içinde de vardır.

Değişken (V) ve sabit(C) bölgeler
Birbirinden farklı hafif ve ağır zincirlerin aminoasit sekansı karşılaştırıldığında, hafif ve ağır zincirin her ikisi de bu sekanslardaki farklılığa göre iki bölgeye ayrılabilir.

Bunlar:

Hafif zincir- VL (110 amino asit) ve CL (110 amino asit)

Ağır zincir- VH (110 amino asit) ve CH (330-440 amino asit)
 

Menteşe bölgesi
Bu kısım antikorun kollarının ‘Y’ gibi olduğu bölgedir. Burası menteşe bölgesi olarak adlandırılır çünkü antikor bu alanda esneklik kazanır.

Domain bölgeleri
İmmünglobulin molekülünün üç boyutlu yapısı göstermektedir ki Şekil2A’da resmedildiği gibi dümdüz değildir.Bunun yerine, her biri zincir içi disülfit bağlarını içeren globüler bölgelerden katlanmıştır (Şekil 2B-D).Bu bölgeler domain olarak adlandırılır.

Hafif zincir domain- VL ve CL

Ağır zincir domain- VH, CH1 - CH3 (veya CH4)

Oligosakkaritler
Çoğu immünglobulinde karbonhidratlar CH2 domainine eklenmiştir. Fakat bazı durumlarda karbonhidratlar başka bölgelere de bağlanabilir.

DEĞİŞKEN BÖLGENİN YAPISI

İmmünglobulinlerin değişken bölgelerinin aminoasit sekansları kıyaslandığında şekil 3 te gösterildiği gibi çoğu değişken kısımların hiper variable/aşırı değişken bölge veya tamamlayıcılık belirleyen bölgeler (CDR) olarak adladırılan bölgede olduğu gösterilmiştir. Farklı özellikleri olan antikorlar (örn; farklı birleşme bölgeleribe sahip) farklı tamamlayıcı bölgelere sahipken aynı özgüllüğe sahip antikorların tamamlayıcı bölgeleri de birebir aynıdır (örneğin CDR antikor bağlanma bölgesidir). Tamamlayıcı bölgeler hem H hem de L zincirinde bulunur.

Çatı bölgeleri
Değişken bölgedeki tamamlayıcı alanlar (CDR) çatı (framework) bölgesi olarak adlandırılır (Şekil 3). Çatı bölgelerindeki benzerlik ve farklılıklara dayanarak immunglobulinlerin ağır ve hafif zincirlerinin değişken bölgeleri grup ve alt gruplara ayrılabilir. Bu durum farklı değişken bölge genlerin olduğunu göstermektedir.
 

İMMÜNGLOBULİN FRAGMANLARI: YAPI / FONKSİYON İLİŞKİSİ

Proteolitik sindirim sonucu oluşan immünglobulin parçaları immünglobulinlerin yapı/fonksiyon ilişkisini açıklamak açısından yararlı olmuştur.

Fab
Papainle muamele sonucu immünglobulin molekülleri zincir içi H-H disülfit bağlarından önce menteşe bölgesinden kırılır (Şekil 4). Bu durum hafif zinciri ve ağır zincirin Vh ve Ch1 domainini içeren iki eş fragman oluşumuyla sonuçlanır.

Antijen bağlama- Bunlar Fab fragmanı olarak adlandırılır çünkü antikor için antijen bağlama bölgesi içerir. Her bir Fab fragmanı monovalendir fakat orijinal molekül divalandır. Antikorun ortak kısmı hem VH, hem de VL tarafından oluşturulur. Bir antikor belli bir antijenik determinanta bağlanma eğilimindedir çünkü VH ve VL özgün kombinasyonlara sahiptir. VH ve VL nin farklı kombinasyonları antikorun farklı antijenik determinantlara bağlanabilmesini sağlar.

Fc
Papainle sindirim sonucu ayrıca CH2 ve CH3 domaini içeren iki ağır zincir oluşur. Bu fragman Fc olarak adlandırılır çünkü kolaylıkla kristalleşebilir.
 

Efektör fonksiyonlar- İmmünglobulinlerin efektör fonksiyonu molekülün bu parçasıyla gerçekleştirilir. Bu fragmanın farklı domainleriyle farklı fonksiyonlar yapılır (Şekil 5). Normal olarak antikorun efektör fonksiyonunu gösterebilmesi için önce antijene bağlanması gerekir; ancak istisnalar da mevcuttur.

F(ab')2
İmmünglobulinin pepsinle muamelesi sonucu ağır zincir H-H zincirler arası disülfit bağları çözülür; her iki antijen bağlama bölgesini de içeren bir parça ortaya çıkar (Şekil 6). Bu parça F(ab')2 olarak adlandırılır çünkü divalandır. Bu molekülün Fc parçası pepsin tarafından küçük peptid parçalarına bölünür. F(ab')2 antijene bağlanır fakat antikorun efektör fonksiyonlarını yürütmez.
 

 

 

İNSAN İMMÜNGLOBULİN SINIFLARI, ALTSINIFLARI, TİP VE SUBTİPLERİ

İmmünglobuin sınıfları
İmmünglobulinler ağır zincirlerindeki sabit bölgelerindeki aminoasit sekanslarına göre beş farklı sınıfa ayrılır. Bir sınıftaki tüm immünglobulinlerin ağır zincirlerinin sabit bölgeleri birbirine benzerdir. Bu farklılıklar sekans çalışmaları veya daha yaygın olarak serolojik çalışmalarla ortaya çıkarılabilir.

• IgG - Gama ağır zincir
• IgM - Mu ağır zincir
• IgA - Alfa ağır zincir
• IgD - Delta ağır zincir
• IgE - Epsilon ağır zincir

İmmünglobulin altsınıfları
İmmünglobulin sınıfları ağır zincirlerin sabit bölgelerinin aminoasit sekanslarındaki küçük farklılıklara dayanılarak altsınıflara ayrılabilir. Aynı alt sınıflardaki tüm immünglobulinlerin ağır zincirler sabit bölgelerinin aminoasit sekansları birbirine çok benzerdir. Bu farklılıklar serolojik yöntemlerle tespit edilebilir.

IgG altsınıfları

• IgG1 - Gama 1 ağır zincir
• IgG2 - Gama 2 ağır zincir
• IgG3 - Gama 3 ağır zincir
• IgG4 - Gama 4 ağır zincir

 

IgA altsınıfları

• IgA1 - Alfa 1 ağır zincir
• IgA2 - Alfa 2 ağır zincir
   

İmmünglobulin tipleri
İmmünglobulinler ayrıca sahip oldukları hafif zincirlerine göre de sınıflandırılabilir. Hafif zincirler, zincirin sabit bölgesindeki aminoasit sekanslarındaki farklılıklara dayanılarak tiplendirilir. Bu farklılıklar serolojik yöntemlerle tespit edilir.

Kappa hafif zincir

Lambda hafif zincir

İmmünglobulin alttipleri
Hazfif zincirler aynı zamanda hafif zincirin sabit bölgesindeki aminoasit sekanslarındaki farklılığa dayanılarak da subtiplere ayrılabilir.

Lambda Subtipleri

• Lambda 1

• Lambda 2

• Lambda 3

• Lambda 4

Terminoloji
İmmunoglobulinler, ağır zincirlerin sınıf ve altsınıfına göre; hafif zincirin tip ve alttiplerine göre isimlendirilirler. Kesin olarak belirtilmedikçe, tüm altsınıf, tip ve alttiplerin var olduğunu anlamak gerekir. Örneğin “IgG”, tüm altsınıf ve tipleri anlatmaktadır.

Heterojenite
İmmünglobulinler oldukça heterojen molekül toplulukları olarak bilinir çünkü farklı sınıf ve altsınıflardan ve her biri farklı tip ve alttipleri olan hafif zincirlerden oluşmuştur. Dahası, farklı immünglobulin molekülleri birbirlerinden farklı antijen bağlama özellikleri sergiler çünkü VH ve VL bölgeleri de farklıdır.
 

 

IG SINIF VE ALTSINIFLARININ YAPI VE GENEL ÖZELLİKLERİ

IgG

Yapı
IgG altsınıflarının yapısı Şekil 7'de çizilmiştir. Tüm IgG’ler monomerik (7S immunoglobulin) yapıdadır. Altsınıflar menteşe bölgesi uzunluğu ve disülfit bağlarının sayısı açısından birbirinden farklıdır.

Özellikler
IgG en işlevsel immünglobulindir çünkü immünglobulinlere ait tüm fonksiyonları yerine getirebilme kapasitesine sahiptir.

• IgG serumda en bol bulunan immünglobulindir – Serum Ig’nin %75’ini oluşturur.
• IgG ekstravasküler bölgleredeki majör immünglobulindir.
• Plasental transfer – IgG plasentadan geçebilen tek immünglobulindir. Plasental hücrelerin IgG’nin Fc bölgesi için reseptör taşımaları sayesinde plasental transfer gerçekleşmektedir. Altsınıfların hepsi aynı oranda geçiş yapamaz; örneğin IgG2 plasentadan iyi geçemez.
• Kompleman fiksasyonu – Tüm altsınıflar eşit derecede yepmamaktadır; örn IgG4 kompleman fiksasyonu yapamaz.
• Hücrelere bağlanma – Makrofaj, monosit, nötrofil ve bazı lenfositler, IgG’nin Fc bölgesi için Fc reseptörü taşırlar. Tüm altsınıflar eşit derecede bağlanamaz; IgG2 ve IgG4 Fc reseptörlerine bağlanmaz. Polimorfo Nüveli Lökositlerin (PMN), monosit ve makrofajlar Fc reseptörlerine bağlanması sonucu, bu hücreler antijeni daha iyi özümseyebilirler. Antikor, fagositik hücrelerin için antijeni fagosite etmelerine yardımcı olmaktadır. Opsonin terimi, fagositozu arttıran maddeler için kullanılır. IgG iyi bir opsonindir. IgG’nin diğer hücre yüzeylerindeki Fc reseptörlerine bağlanması ile diğer fonksiyonları aktivasyonuna yol açar.
   

Şekil 8
Pentamerik serum IgM yapısı

  Şekil 9
Hücre yüzeyi IgM yapısı

Şekil 10
B hücre antig-jen reseptörü (BcR)

IgM

Yapısı
IgM yapısı Şekil 8’de gösterilmiştir. IgM normalde pentamer yapıdadır (19S immunglobulin) fakat monomer halde de bulunabilir. Pentamer formda tüm ağır zincirler ve hafif zincirler birbiriyle aynıdır. Bu nedenle, teorik olarak valansı 10’dur. IgM’in mü zincirinde(CH4) ekstra bir domaini vardır ve S-S zinciri ile kovalent olarak bağlanan ve J zinciri olarak adlandırılan başka bir proteine daha sahiptir. Bu zincirin fonksiyonu molekülü pentamer hale polimerize etmektir.

Özellikler

• IgM serumda en çok bulunan üçüncü immünglobulindir.
• IgM fetüste ilk yapılan immünglobulindir ve antijen tarafından stimüle edildiğinde B hücrelerinden salınan ilk immünglobulindir.
• Pentamerik yapıda olmasının sonucu olarak IgM iyi kompleman fiksasyonu yapan immünglobindir. Bu nedenle IgM tipi antikorlar mikroorganizmaların lizisinde oldukça etkindir.
• IgM’ler yapısal özelliklerinin bir sonucu olarak etkin aglütinasyon yapan immüngloblundir. Böylelikle mikroorganizmanın kümeler haline getrilmesi ve sonrasında vücuttan elimine edilmesi konusunda oldukça başarılıdır.
• IgM, Fc reseptörleri üzerinden bazı hücrelere bağlanabilir.
• B lenfosit yüzey immünglobulinidir
  B lenfosit yüzeyinde IgM monomerikdir ve J zinciri içermez fakat membrana bağlanan C terminalinde molekülü sağlamlaştıran ekstra 20 aminoasit dizisi içermektedir (Şekil 9). B lenfosit yüzeyindeki IgM, antijenler için reseptör fonksiyonu görür. Yüzey IgM B lenfosit membranında Ig alfa ve Ig beta olarak adlandırılan iki ek protein ile nonkovalent bir bağlantı içindedir (şekil 10). İmmunglobulin molekülünün sitoplazmik bölümü sinyal iletimi için çok kısa olduğundan, bu ek proteinler sinyal iletim molekülleri olarak görev yapamaktadır. Sinyal Ig alfa ve Ig beta’ya iletilmeden önce yüzey immünglobulini ile antijen bağlanmalıdır. T-bağımsız antijen söz konusu olduğunda, antijen ile yüzey immüngloblunin teması B hücrelerinin aktive edilmesi ve antikor sekrete eden plazma hücrelerine dönüşümü için yeterlidir. Fakat T lenfosit bağımlı antijenler için B lenfosit aktive olmadan önce, yardımcı T lenfositler tarafından sağlanan ikinci bir sinyal gerekmektedir.
   

  Şekil 11
IgA yapısı

  Şekil 12
Salgısal IgA’nın kaynağı

IgA

Yapısı
Serum IgA bir monomerdir fakat sekresyonlarda Şekil 11’de gösterildiği gibi dimer halde bulunur. IgA dimer haldeyken J zinciri içerir. Sekretuar IgA, sekretuar parça veya T parçası olarak adlandırılan bir diğer protein ile birliktedir; sIgA, 11S immünglobulin olarak da adlandırılır. Plazma hücrelerince üretilen IgA’nın aksine, sekretuar parça, epitelyal hücrelerce yapılır ve IgA sekresyona geçerken Ig molekülene eklenir (Şekil 12). Sekretuar parça IgA nın mukozadan transportuna yardım eder ve sekresyon içinde degrade olmasını önler.

Özellikler

• IgA serumda en bol bulunan ikinci immünglobulindir.
• IgA sekresyonlardaki majör immünglobulindir- gözyaşı, tükrük, kolostrum, mukus. Sekresyonlarda sekretuar IgA nın bulunması mukozal immünite açısından önemlidir.
• Kümelenme (agrege) olmadıkça IgA komplemanı fikse etmez.
• IgA bazı hücrelere bağlanabilir- PMN hücrelere ve bazı lenfositlere bağlanabilir.
   

IgD

Yapısı
IgD’nin yapısı Şekil 13’de gösterilmektedir. IgD, sadece monomer olarak bulunur.

Özellikler

• Serumda düşük seviye bulunur, IgD’ nin serumdaki rolü tam bilinmemektedir.

• IgD, birincil olarak B lenfosit yüzeyinde bulunur ve antijenler için reseptör görevi görür. B lenfosit yüzeyindeki IgD membrana bağlanabilmek için C terminalinde ek aminoasit dizileri içerir. Ayrıca Ig alfa ve Ig beta zincirleriyle de bağlantılıdır.

• IgD komplemanı bağlayamaz.
   

IgE

Yapısı
IgEnin yapısı şekil 14’de gösterilmiştir. IgE monomer olarak bulunur ve sabit bölgesinde ekstra bir domain içerir.

Özellikleri

• IgE bazofil ve mast hücrelerindeki Fc reseptörlerine antijenle etkileşime girmeden önce bile sıkıca bağlandığı için serumda en az bulunan immünglobulindir.

• Allerjik reaksiyonlarda görev alır- Bazofil ve mast hücrelerine bağlanabilmesinin bir sonucu olarak alerjik reaksiyonlara rol oynamaktadır. IgE’ye allerjenin bağlanması alerjik semptomlarla yol açan birçok mediatörün salınımına neden olmaktadır.

• IgE ayrıca parazitik helmint hastalıklarında da rol oynar. Parazitik hastalıklarda IgE seviyelerinin artmasından dolayı, IgE ölçümü bu hastalıkların tanısına faydalıdır. Eozinofiller IgE için Fc reseptörlerine sahiptir ve eozinofilin IgE kaplı helmintlere bağlanması parazitin ölümüne neden olur.

• IgE komplemanı fikse edemez.
   

 

İMMÜNGLOBULİN SINIFLARININ KLİNİK ÖNEMİ

F.T. Fischbach "A Manual of Laboratory Diagnostic Tests," 2nd Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, 1984.’adlı kaynaktan uyarlanmıştır.

IgG

Şu Durumlarda Artar

• Kronik granülomatöz enfeksiyonlar
• Enfeksiyonlar
• Hiperimmünizasyon
• Karaciğer hastalığı
• Ciddi malnutrisyon
• Disproteinemi
• Hipersensitivite granülomları, dermatolojik hastalıklar ve IgG myeloma
• Romatoid artrit

Şu Durumlarda Azalır

• Agamaglobulinemi
• Lenfoid aplazi
• Selektif IgA ve IgG eksikliği
• IgA myeloma
• Bence Jones proteinemisi
• Kronik lenfoblastik lenfoma

IgM

Yetişkinde şu durumlarda artar

• Waldenström makroglobulinemisi
• Tripanosomiaz
• Aktinomikozis
• Carrion hastalığı (bartonelloz)
• Malarya
• Enfeksiyöz mononükleoz
• Sistemik lupus eritematozus
• Romatoid artrit
• Disgamaglobulinemi

Not: Yenidoğanda 20ng/dl üzeri IgM düzeyi in utero immün sistemin indüklendiğinin bir göstergesidir ve rubella, CMV, sifiliz veya toksoplazma maruziyetini gösterir.

Azaldığı Durumlar

• Agamaglobulinemi
• Lenfoproliferatif hastalıklar (bazı vakalar)
• Lenfoid aplazi
• IgA ve IgG myelomu
• Disgamaglobulinemi
• Kronik lenfoblastik lösemi

IgA

Arttığı Durumlar

• Wiskott Aldrich sendromu
• Karaciğer sirozu (birçok vakada)
• RA ve SLE gibi kollajen ve otoimmün hastalıklar
• İmmünyetmezlikle ilişkili olmayan kronik enfeksiyonlar
• IgA myeloma

Azaldığı Durumlar

• Ataksi talenjektazi
• İmmünyetmezlik durumları (disgamaglobulinemi, konjenital ve kazanılmış agamaglobulinemi, hipogamaglobulinemi)
• Malabsorbsiyon sendromları
• Lenfoid aplazi
• IgG myeloma
• Akut lenfoblastik lösemi
• Kronik lenfoblastik lösemi

IgD

Şu Durumlarda Artar

• Kronik enfeksiyonlar
• IgD myeloma

IgE

Arttığı Durumlar

• Atopik cilt hastalıkları (egzema vb.)
• Ateş
• Astım
• Anaflaktik şok
• IgE myeloma

Azaldığı Durumlar

• Konjenital agamaglobulinemi
• Metabolizma bozukluklarına bağlı hipogamaglobulinemi veya immünglobulin sentez bozuklukları
   

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, İMMÜNOLOJİ Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Saturday, March 26, 2016
Page maintained by Richard Hunt