INFECTIOUS DISEASE

ENGLISH

İMMÜNOLOJİ – BÖLÜM ONSEKİZ
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
İzmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
 

 

FRANCAIS

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

ÖĞREN,M HEDEFLERİ
Tümöre karşı immün reaktivitedeki delillerin Malignensiye karşı değişen hücresel özelliklerin bilinmesi
Tümör ilerlemesini etkileyen konak bileşenlerinin bilinmesi
İmmün sistemden koruyan tümör hücre bileşenlerinin bilinmesi
Rasyonel tümör immünoterapisinin ve tedavi yaklaşımlarının anlaşılması
 

MALİGN TRANSFORMASYON

Normal hücrelerin proliferasyonu oldukça sıkı düzenlenmektedir. Fakat bu hücreler, kimyasal karsinojenlere, radyasyona ve bazı virüslerle temasa geçtiklerinde mutasyona uğrayabilir, hücrenin kontrolsüz büyümesine yol açan transformasyona uğrayabilir ve yümör veya kanzser gelişebilir.

Bir tümör:

• Sınırsız büyüme kapasitesi yoksa benigndir ve konak yaşamaya devam edecektir

• Tümor sınırsız olarak büyümeye devam eder ve yayılıyorsa (metastaz) malign olarak kabul edilir ve sonuçta konak ölcektir. Bu kontrolsüz büyüme, onkogenlerin (kanser indükleyen genler)yukarı regülasyonu ve/veya tümör süpresör genlerin (normalde tümör büyümesini hücre ölümünü indükleyerek inhibe etmektedir) down regülasyonu nedeniyle olabilmektedir.

TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN REAKSİYONLA İLGİLİ KANITLAR

Tümörlerin immün cevabı ortaya çıkardıkları ile ilgili birçok kanıt bulunmaktadır. Bunlar:

• Şiddetli mononükleer infiltrasyonu olan tümörlerin prognozu olmayanlardan daha iyidir

• Bazı tümörlerin (melanoma, nöroblastoma gibi) spontan gerilemesi immünolojik cevabı düşündürmektedir

• Primer tümörün uzaklaştırılması ve tümör yükünün azalması ile bazı tümör metastazları geriler, bu nedenle immün sistem kalıntı tümörün öldürülmesi için uyarılmaktadır

• Hernekadar kemoterapi büyük miktarda tümör hücresini yok etsede, ilaçların etkisinden kurtulan az bir miktarda hücre büyüyebilir ve komğı öldürebilir. Fakat, kemoterapotik ile yok edilemeyen bu az miktardaki hücre immün sistem ile kuşatılabilir

• Kaposi sarkomuna duyarlı AIDS gibi immün yetmezlikli hastalıklarda ve EBV enfeksiyonuna duyarlı transplant hastalarında artmış bir malignensi insidansı mevcuttur

• Tümörlü hastalarda tümöre spesifik antikorlar ve T lenfositler (sitotoksisitede ve profileratif cevap testlerinde saptanmış) gözlemlenmiştir

• Genç ve yaşlı popülasyonda artmış bir tümör insidansı mevcuttur. Popülasyonun bu kısmında sıklıkla immün sistemde sorunlar bulunmaktadır

• Konak çeşitli tümör antijenlerine karşı özgül olarak immünize edilebilir ve immün cevap uyarılabilir.

TÜMÖRLERLE İLİŞKİLİ ANTİJENLER

İmmün sistemin tümöre karşı reaksiyon gösterebilmesi için tümör antijenlerinin yabancı olarak tanınması gerekmektedir. Tümor oluşumu sırasında bir çok sayıda gen ekspresyonunda değişiklikler meydana gelmektedir. Tümör oluşumu yeni antijenlerin (neoantijenler) ekpresyonuna veya normal hücrelerde var olan antijenlerde değişikliklere yol açabilir. Bu antijenler arasında membran creseptörleri, hücre siklüsü ve apoptozis düzenleyicileri veya sinyal iletim yolaklarında yer alan moleküller yer alabilir.

Tümör antijenlerinin iki ana tipi bulunmaktadır:

• Tümör spesifik transplantasyon antijenleri (TSTA), bunlar tümör hücrelerinde benzersiz olarak bulunurlar ve normal hücrelerde ekprese edilmezler. Tümörün rejeksiyonundan sorumludurlar

• Tümör ilişkili transpalantasyon antijenleri (TATA), bunlar hem normal hemde tümör hücreleri tarafından ekprese edilirler.

Hernekadar kimyasal, UV veya virüslerin indüklediği tümörler neoantijen ekprese etse de, tümörlerin büyük bir çoğunluğu sıklıkla zayıf immünojeniktir veya non-immünojniktir. Çoğu durumda, TSTA’lar kolaylıkla tanımlanamaz. Bazı antijenler sekrete edilirken diğerleri membranla ilişkili molekül şeklinde bulunabilirler.

Tümör ilişkili transplantasyon antijenleri (TATA)

Tümör antijenlerinin çoğu aynı zamanda normal hücrelerde de bulunur ve “tümör ilişkili transplantasyon antijenleri” olarak adlandırılırlar. Normal hücrelerle kıyaslandığında yüksek düzeyde ekprese edilebilmektedirler. Alternatif olarak, sadece hücrenin gelişimi süresince eksprese edilebilirler ve olgun evrede kaybolurlar fakat tümörlerde tekrardan eksprese olurlar.

Tümör ilişkili gelişimsel antijenler veya onko-fetal antijenler

Bu antijenler arasında serumda alfa-fetoprotein (AFP) ve karsino-embriyonik antijen (CEA) bulunmaktadır. AFP hepatosellular karsinoma da bulunurken CEA konon kanserinde bulunur. Bunlar tanıda önemlidir. AFP sadece sekrete protein olarak üretilirken CEA hem hücre membranında hem de sekrete sıvılarda bulunmaktadır. Sekrete antijenlerin tümör immünitesinde çok az katkılarının bulunması nedeniyle bu neo-antijenlerin immün sağkalımdaki rolleri tartışmalıdır.

İnsanlardaki AFP’nin normal aralığı 0-20 ng/ml’dir. Bu düzey hapatomalı ve non-seminal testiküler karsinomalı hastalarda oldukça fazla yükselmektedir. Bu proteindeki 5 kat veya daha fazla artış hepatoma ve testiküler karsinomanın takibinde kullanılmaktadır. AFP düzeyi bazı malignensi dışı durumlarda da artabilmektedir, bunların arasında siroz, hepatit ve diğer karaciğer zedelenmeleri yeralmaktadır.

CEA düzeyleri normal popülasyonda 2.5 ng/ml’ye kadar çıkabilmektedir, fakat bazı kanserlerde anlamlı ölçüde artmaktadır özelliklede kolorektal kanserlerde. Bunlar da malignensi dışı bazı durumlarda artabilmektedir (örneğin kronik siroz, pulmoner amfizem ve ağır sigara kullanımı). Normal düzeyden 4-5 kat fazla olmaları ile kolorektal tümör takibinde kullanılmaktadır.

VİRAL TÜMORLERDEKİ TÜMÖR İLİŞKİLİ TRANSPLANTASYON ANTİJENLERİ

Virücler tümörlere neden olabilmektedir:

DNA virüsleri

• Papova (papilloma, polyoma) virüsleri: Papilloma virus servikal kansere neden olur

• Hepatitis virus: Hepatitis B virüs hepatosellüler kansere neden olur

• Adenoviruslerde tümoregenik olabilirler

RNA virüsleri

• Retrovirusler: Human T-lymphotropic virusler (HTLV-I ve HTLV-II) T hücreli lösemiye neden olur.

Bir çok virüs hayvanlarda farklı tiplerde tümörlere neden olmaktadır (örneğin SV-40 virüs, adenovirüs, Rous sarcoma virüs, Friend erythroleukemic virüs, Moloney Rauscher ve Gross virusleri). Virüsler bazı insan kanserlerine neden olurlar veya şüpheli durumdadırlar (HTLV 1-lösemi, hepatitis B virüs-hepatik karsinoma, papilloma virus-servikal kanser). Virüsle indüklenmiş tümörler aynı virüsle indüklendiğinde tüm tümörler tarafında paylaşılan hücre yüzey antijenleri aksprese ederler (virion antijenlerinden ayrı olarak). Bu antijenler tümörün bulunduğu dokunun kökenine veya hayvan türüne bakılmaksızın tümür indükleyen virüsler için karakteristiktir (Şekil 1). Daha fazla bilgi onkojenik virüsler kısmında bulunmaktadır.
 

KİMYASAL OLARAK İNDÜKLENMİŞ TÜMÖRLERDE TÜMÖR İLİŞKİLİ TRANSPLANTASYON ANTİJENLERİ

Antijenik özelliklerindeki aşırı çeşitlilikden dolayı kimyasal yolla indüklenmiş tümörler viral indüklenmiş tümrlerden farklıdır. Böylece aynı hayvanda dahi aynı kimyasalla indüklenmiş herhangi iki tümör nadiren ortak özgül tümör antijenlerini paylaşırlar (Şekil 2). Kimyasallarla indüklenmiş tümörler üzerindeki bu benzersiz antijenler, “tümör spesifik transplantasyon antijenleri” (TSTA) olarak adlandırılırlar.

SİNGENEİK, ALLOGENEİK VE KSENOGENEİK TÜMÖRLER

Bir hayvan türünde gelişen bir tümör aynı zamanda erkek kardeş-kız kardeş çiftleşmesi ile elde edilen akraba aynı türde de büyüyecektir. Bu hayvanlar singeneik olarak adlandırılan aynı MHC moleküllerini eksprese etmektedirler. Fakat, çoğu normal hayvan popülasyonu allogeneiktir ve çeşitli MHC haplotiplerine sahiptir. Bu nedenle, bir hayvandan akraba olmayan diğerine bir tümör transfer edildiğinde TSTA’lardan ziyade allo-MHC’ler nedeniyle rejekte edilirler. Bir hayvandan farklı bir türe ait başka bir hayvana tümör nakledildiğinde ise hayvanlar ksenogeneik oldukları için tümör hızlıca reddedilecektir.
 

TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜNİTE

Hernekadar insanlardaki anti-tümör reaktivitesi ile ilgili bol delil bulunsada kansere karşı immünte ile ilgili delillerin çoğu hayvanlarla yapılan deneysel çalışmalardan elde edilmiştir. Işınlanmış tümör hücresi verilerek veya aynı canlı tümörü uzaklaştırarak fareler immünize edilirler. Az miktardaki kansere karşı antikor gelişirken, tümör rejeksiyonunda hücresel immünite kritik öneme sahiptir. Böylece, immünite çoğu durumda tümörün gerilediği bir hayvandan naif singeneik alıcıya T lenfositler ile aktarılabilmektedir. Yardımcı T hücreleri (Th), tümör antijenlerini, hücre içine alıp işleyen ve MHC sınıh II molekülleri eşliğinde sunan antijen sunan hücrele vasıtasıyla tanımaktadır. Bu Th hücreleri aktive edildiklerinde sitokin üretirler. Böylece Th hücreleri B hücrelerinin antikor üretmesine yardım ederler. IFN-gama gibi sitokinlerde makrofajları tümörisidal olmaları yönünde aktive edebilmektedir. Dahası, Th hücreleri tümör spesifik sitotoksik T hücrelerin çoğalması ve farklılaşmasını uyararak onlara yardım ederler. Sitotoksik T lenfositler sınıf I MHC eşliğinde tümör hücrelerini tanıyark tümör hücresinin parçalanmasına aracılık ederler. Azalmış miktarda MHC sergileyen tümör hücreler doğal öldürücü hücreler (NK) ile tümör rejeksiyonuna uğratılırlar.

İMMÜN GÖZETİMDEN KAÇIŞ

İmmün gözetimden kaçış teorisine göre, vucutta ortaya çıkan kanser hücreleri immün sistem tarafından yok edilmektedir. Fakat, zayıf immün tepki nedeniyle canser hücreleri yıkımdan kaçabilmektedirler. Tümörler immün tanınmadan birçok mekanizma ile kaçınmaktadırlar. Tümörler immünojenik olan yeni antijenleri ekprese etmeyebilirler veya T hücrelerin aktivasyonu için gerekli ko-stimülatör moleküllerin ekpresyonunu gerçekleştirmeyebilirler. Ek olarak, bazı tümörlerde MHC antijenin ekpresyonu yok veya eksiktir. İimmün gözetimin başarısızlığının bir diğer nedeni de bir tümörün erken dönemde gelişmesi, immün sistemi uyarmaya yetecek miktardan çok az antijen olması (düşük doz toleransı) veya immün sistemi alt eden malign hücrelerin hızlı proliferasyonu (yüksek doz toleransı) nedeniyle olabilir. Dahası, bazı tümörler, immünosüpres moleküller ve regülatör hücreleri özellikle CD4+CD25+ FoxP3+ T regülatör hücreleri indükleyerek immün sistemden kaçabilmektedirler. Aynı zamanda bazı tümörler etkileşime giren antijenleri ayırarak antikorları engellerle ve T hücrelerinin tümör hücreleri ile reaksiyonunu kısıtlarlar.

 

HASTA YÖNETİMİNDE TÜMÖR NEO-ANTİJENLERİNİN KULLANIMI

Tümör hücreleri üzerinde neo-antijenlerin bulunması tanı ve tedavi amaçlı olarak kullanılmaktadır.

İmmünolojik tanı

Radyoizotop işaretli monoklonal antikorlar görece olarak küçük tümör odaklarını belirlemede in-vivo olarak kullanılmaktadır. Antikorlar özellikle lenfatik kökenli difarensiye olmamış tümörlerin hücre kökenini tanımlamada da invitro olarak kullanılmaktadırlar. Aynı zamanda, immünohistolojik boyalar özellikle kemik iliği gibi şüpheli metastatik odakların doğrulanmasında da kullanılmaktadır.
 

İmmünoterapi

İmmünoterapi kanser tedavisinde yeni kullanılmaya başlanmıştır. Aktif ve pasif olarak özgül olamayan ve özgül immün sistemin uyarılması çalışılmakta ve bazı durumlarda anlamlı başarılar elde edilmektedir.

• Aktif immünoterapi
  Bu durumda konak aktif olarak immün cevabın oluşmasında yer almaktadır.

• Spesifik aktivasyon aşılar kullanılarak gerçekleştirilir: örneğin Hepatit B aşısı ve Human Papilloma virus (HPV) aşısı

• Özgül olmayan aktivasyon ise Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ve Corynebacterium parvum ile elde edilmeye çalışılmaktadır.

Bunlar makrofajları tümörisidal olmaları için aktive etmektedir.

• Pasif immünoterapi
  Önceden oluşmuş antikorların, immün hücrelerin ve diğer faktörlerin konağa verilmesini kapsar.

• Spesifik:

i) Tümör antijenlerine spesifik antikorlar (örn. Meme kanserinde Her2/Neu kullanımı)

ii) Human T lymphotropic virus (HTLV-1)-indüksiyonlu yetişkin T hücreli lösemide IL-2R’ye karşı oluşmuş antikorlar

iii) Non-Hodgkin B hücreli lenfomada eksprese edilen CD20’ye karşı antikorlar. Bu antikorlar hücre yüzeyindeki tümör sntijenlerine bağlanırlar ve tümör hücresini lizise uğratacak olan kompleman sistemini aktive ederler. Ek olarak, NK hücresi gibi Fc reseptörü taşıyan hücreler, makrofajlar ve granülositler tümör hücresi yüzeyindeki antijen-antikor kompleksine bağlanabilirler ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite yoluyla tümör hücresinin öldürülmesine aracılık edebilirler.
iv) Toksinler, radyoizotoplar ve antikanser ilaçlarla konjuge edilmiş antikorlar kullanılmaktadır. Bunlar hücre içine girerek protein sentezini inhibe ederler. Örneğin anti-CD20 konjuge edilmiş Pseudomonastoksini veya risin toksini.

Antikorların kullanımında çeşitli problemlerle karşılaşılmaktadır.

• Antikorlar, tümör antijenlerinin sınıf I MHVC antijenleri ile ilişkili olmaları nedeniyle verimli değildir.

• Tümörler antijenleri ve antijen-antikor kompleksini ortaya çıkarmayabilir ve böylece immün hücreler tümörü yok edemezler.

• Bazı antikorlar sitotoksik olabilirler.

• Antikorlar aralarında NK hücre, B hücre, makrofaj ve granülositin bulunduğu tümör hücrelerini bağlamamış fakat Fc reseptör taşıyan hücrelerede non-spesifik olarak bağlanabilirler.

 

• Non-spesifik:
  
  i) Lenfositlerin transfer yoluyla kazanılması:

• Lymphokine-activated killer (LAK), lenfokinle aktive edilkmiş öldürücü hücreler ki bunlar IL-2 ile aktive edilmiş T ve NK hücrelerdir.

• Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), tümör infiltre eder lenfositler.

ii) Tümör antijenleri ile etkileşmiş Dentritik hücreler tümör spesifik T hücre cevabını indükleyebilir. Genellikle tümör antijenleri bilinmediği için tümör lizatları kullanılmaktadır.

iii) Sitokinler

• IL-2: IL-2 ekprese eden T hücreleri/NK hücrelerini aktive eder. Renal hücreli karsinomada ve melanomada kullanılmaktadır

• IFN-alfa: Tümör hücresi üzerindeki MHC ekspresyonunu indükler ve hairy B hücreli lösemide kullanılmaktadır

• IFN-gama: MHC sınıf II ekspresyonunu indükler, yumurtalık kanserlerinde kulalnılmaktadır

• TNF-alfa: Tümör hücrelerini öldürmektedir.

iv) Sitokin geni transfekte edilmiş tümör hücreleri T hücrelerini aktive etmede veya LAK hücre aracılı anti tümör immünitesini aktive etmede kullanılabilirler.
 

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, İMMÜNOLOJİ Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Saturday, April 02, 2016
Page maintained by Richard Hunt