INFECTIOUS DISEASE

 

İMMUNOLOJİ – BÖLÜM ONBİR
ANTİJEN YANITI: İŞLEME VE SUNUM
MHC KISITLAMASI VE TİMUSUN ROLÜ

Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
İzmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
 

 

ÖĞRENİM HEDEFLERİ

TCR ve BCR’lere antijen sunumunun farkları ve bunların karşılaştırılması.

Endojen ve ekzojen antijenlerin işlenmesinde yer alan yolakların tanımlanması

T hücrelerine antijen sunumunda özgül MHC kısıtlamasının tartışılması
Major antijen sunan hücrelerin tanımlanması

Antijen ve süperantijen sunumunun farkları ve karşılaştırılması
Timusdaki pozitif ve negatif seçimin T hücreleri üzerindeki self MHC kısıtlamasına etkisinin tartışılması
 

ANAHTAR KELİMELER
Endojen Antijen
Sınıf I antijen işlenim yolağı
Proteozom
Taşıyıcı
Ekzojen Antijen
Sınıf II antijen işlenim yolağı
Sabit zincir
Self MHC Kısıtlaması
Pozitif Seçim
Negatif Seçim

B hücreleri ve T hücreleri, antijen olarak farklı maddeleri farklı biçimde tanır. B hücresi reseptör olarak, hücre yüzeyine bağlı immünoglobülini kullanır ve bu aktivasyonundan sonra salgılanan imünoglobulin ile bu reseptörün özgünlüğü aynıdır. B hücreleri çözünebilir formdaki aşağıdaki antijenleri tanır:

• Proteinler (Her iki yapısal determinantlar ve denatürasyonu veya proteolize maruz kalmış determinantlar)
• Nükleik asitler
• Polisakkaridler
• Bazı lipidler
• Küçük kimyasallar (haptenler)

Bunun aksine, T hücreleri için antijenlerin büyük çoğunluğu proteinlerdir, ve bu protinler parçalanmış ve çekirdekli hücrelerinin yüzeyi üzerinde ifade edilen MHC molekülleri ile ilişkili olarak kabul edilirler, çözünmüş formda tanımazlar. T hücreleri, proteinlerin peptit fragmentleriyle etkileşime giren MHC moleküllerinin sınıfına göre fonksiyonel olarak sınıflandırılır: yardımcı T hücreleri sadece sınıf II MHC molekülleriyle etkileşime giren peptitleri tanır ve sitotoksik T hücreleri sadece sınıf I MHC molekülleriyle etkileşime giren peptitleri tanır.

ANTİJEN İŞLENMESİ VE SUNUMU

Antijen işlenmesi ve sunumu hücrede, proteinlerin parçalanması (proteoliz), MHC molekülleri ile bu parçaların etkileşimi ve hücre yüzeyinde T hücre yüzeyindeki T hücre reseptörü tarafından tanınabilen peptit-MHC molekülünün ekspresyonuyla sonuçlanan proseslerdir. Ancak, protein parçalarının MHC molekülleriyle etkileşimine sebep olan yolaklar sınıf I ve II MHC için farklıdır. MHC sınıf I molekülleri sitosoldeki hücre içi (endojen) proteinlerin parçalanma ürünlerini sunar. MHC sınıf II molekülleri hücre içi kompartmanlarında yer alan ekstraselüler (ekzojen) proteinlerden oluşmuş fragmentleri sunar.

MHC MHC-I eksprese eden hücrelerde antijen işlenmesi ve sunumu

Bütün çekirdekli hücreler sınıf I MHC eksprese eder. Şekil 1’de gösterildiği üzere, proteinler sitosolde proteozomlar (proteolitik aktiviteye sahip bir protein kompleksi) veya diğer proteazlar aracılığıyla parçalara ayrılırlar. Bu parçalar daha sonra taşıyıcı proteinlerle endoplazmik retikulumun membranından taşınırlar. (Taşıyıcı proteinler ve proteozomun bazı kısımlarının genleri MHC kompleksinde yer alır). Sınıf I ağır zincir ve beta2 mikroglobulinin sentezi ve birleşmesi endoplazmik retikulumunda oluşmaktadır. Endoplazmik retikulumda MHC sınıf I ağır zinciri, beta2 mikroglobulin ve peptit hücre yüzeyine taşınan stabil bir kompleks oluşturur.

 

Şekil 1
Endojen olarak sentezlenen antijenin sınıf I MHC kısıtlı sunumunun yolağı. Bu tip bir antijenin viral enfeksiyon sonucu hücrede yapılan bir protein olacağının örneğidir


 

MHC-II eksprese eden hücrelerde antijen işlenmesi ve sunumu

Bütün çekirdeklihücreler sınıf I MHC eksprese ederken antijen sunan hücreleri (ASH) kapsayan çok sınırlı bir hücre grubu sınıf II MHC eksprese eder. En önemli ASH’ler makrofajlar, dendritik hücreler (Langerhans hücreleri) ve B hücreleridir ve sınıf II MHC moleküllerinin ekspresyonu hem yapısaldır ve hem de indüklenebilirdir, özellikle de makrofajların varlığında interferon-gamma ile uyarılırlar.

Şekil 2’de gösterildiği üzere, endositozla hücre içine alınan ekzojen proteinler endozomda proteazlar tarafından parçalara ayrılır. MHC sınıf II’nin alfa ve beta zincirleri sabit bir zincirle beraber sentezlenir, endoplazmik retikulumda birleşir ve endozoma ulaşmak için Golgi ve trans-Golgi cisimciğinde taşınır, burada sabit zincir sindirilir ve ekzojen proteinin peptit fragmentleri sınıf II MHC ile etkileşime girer, sonuç olarak da hücre yüzeyine taşınır.

Antijen işlenmesi ve sunumunun önemi

• İki farklı yolağın gelişmesinin mantıklı bir açıklaması, sonuçta her birinin antijen tipine göre elimine etmede en etkili olarak T hücre popülasyonunu uyarmasıdır.

Virüsler sitosoldeki çekirdekli hücrelerde çoğalırlar ve sınıf I MHC ile etkileşime girebilen endojen antijenleri oluştururlar. Sitolitik T hücreleribu enfekte hücreleri öldürerek virüsün yayılmasını kontrol etmeye yardımcı olur.

Bakteriler esas olarak hücre dışında bulunurlar ve çoğalırlar. Sınıf II MHC molekülleriyle etkileşime girebilen ekzojen antijenler olarak hücre içine alınıp hücre içinde parçalandıklarında, yardımcı Th2 T hücreleri, bakterilerin çoğalmasını sınırlandıran antikorların B hücreleri tarafından üretilmesine yardımcı olur.

Bazı bakteriler makrofaj gibi hücrelerin veziküllerinde hücre içi olarak çoğalabilir. İnflamatuvar Th1 T hücreleri makrofajları hücre içi bakterileri öldürmeleri için aktive olmalarına yardımcı olur.

• Kendinden ve kendinden olmayan proteinler MHC molekülerinin her iki sınıfıyla etkileşime girer ve hücre yüzeyinde eksprese edilirler.
   
• Hangi protein fragmentinin bağlanacağı, o spesifik MHC molekülünün oluğunun kimyasal doğasının fonksiyonudur.
   

T hücresinin yabancı bir protein antijeni tanıması ve buna karşı yanıt oluşturması için antijeni sunan hücrenin yüzeyindeki MHC’yi öz MHC olarak tanıması gerekir. Bu, self MHC kısıtlaması olarak adlandırılmaktadır. Yardımcı T hücreleri kendi sınıf II MHC varlığında antijeni tanır. Sitolitik T hücreleri kendi sınıf I MHC varlığında antijeni tanır. T hücrelerinin kendi MHC moleküllerini tanıması için sınırlanmış hale gelmesiyle gerçekleşen bu proses timusta gerçekleşir.

ASH-yardımcı T hücre etkileşimi ve sınıf I MHC-sitotoksik T hücre etkileşimi için self MHC kısıtlaması gösteren deneysel sistemler sırasıyla Şekil 3 ve 4’te gösterilmiştir.
 

ANTİJEN SUNAN HÜCRELER

Antijen sunan hücrelerin üç temel tipi dendritik hücreler, makrofajlar ve B hücreleri olup sınıf II MHC moleküllerini eksprese eden diğer hücreler de (ör: timik epitelyal hücreler) bazı durumlarda antijen sunan hücreler olarak rol oynar. Deri ve diğer dokularda bulunan dendritik hücreler antijenleri pinositozla sindirir ve antijenleri lenf nodlarına ve dalağa taşır. Lenf nodlarında ve dalakta çoğunlukla T hücre bölgelerinde bulunurlar. Dendritik hücreler en etkili antijen sunan hücrelerdir ve antijenleri naif (virjin) T hücrelerine sunarlar. Bunun ötesinde içselleşmiş antijenlerin yolağı çoğunlukla sınıf II yolağı olmasına rağmen bunlar içselleşmiş antijenleri hem sınıf I hem de sınıf II MHC molekülleriyle etkileşime girerek sunabilirler. İkinci antijen sunan hücre tipi ise makrofajlardır. Bu hücreler antijenleri fagositoz veya pinositozla sindirirler. Makrofajlar naif T hücrelerine antijen sunumunda çok etkili değildirler ancak hafıza T hücrelerini aktive etmede çok iyidirler. Antijen sunan hücrelerin üçüncü tipi B hücreleridir. Bu hücreler antijene yüzey immünoglobulinleri ile bağlanırlar ve pinositozla sindirirler. Makrofajlar gibi bu hücreler de antijenlerin naif T hücrelerine sunumunda dendritik hücreler kadar etkili değildirler. B hücreleri antijenin hafıza T hücrelerine sunumunda çok etkilidirler, özellikle antijen konsantrasyonu çok düşük olduğunda etkililerdir çünkü B hücrelerinin yüzeyindeki immünoglobulinler antijene yüksek afiniteyle bağlanır.

SÜPER ANTİJENLERİN SUNUMU

Süperantijenler, patolojik etkiye sahip olabilen çok miktarda sitokin üretmesi yol açan T hücrelerini poliklonal olarak aktive edebilen antijenlerdir. Bu antijenler T hücrelerine sınıf II MHC molekülleriyle etkileşerek sunulmalıdır ancak antijenin işlenmesine gerek yoktur. Şekil 5 konvansiyonel antijenlerin ve süperantijenlerin T hücrelerine nasıl sunulduğunu karşılaştırmaktadır. Bir süperantijen varlığında işlenmemiş protein sınıf II MHC molekülüne ve TCR’nin bir veya daha fazla V_β bölgesine bağlanır. Bu antijen MHC molekülünün peptit bağlama çukuruna veya TCR’nin antijen bağlama bölgesine bağlanmaz. Bu yüzden, TCR’de belirli bir V_β kullanan herhangi bir T hücresi süperantijen tarafından aktive olacaktır ve çok sayıda T hücrein aktivasyonuyla sonuçlanacaktır. Her bir süperantijen farklı V_β bölgesine bağlanacaktır.
 

TİMİK EĞİTİM

Th ve Tc hücrelerinin ikisi de self-MHC sınırlıdır. Ayrıca, T hücreleri normalde kişinin kendi antijenlerini tanımaz. Peki self MHC sınırlı T hücreleri nasıl oluşur ve kendimize reaktif olan T hücreleri neden üretilmez? T hücrelerindeki rastgele VDJ düzenlemelerinin bazı kendinden olmayan MHC’leri ve bazı kendi antijenlerini tanıyan T hücrelerini oluşturması beklenmektedir. Sadece perifere giden T hücrelerin self-MHC sınırlı olduklarından ve kendi antijeniyle etkileşime giremediklerinden emin olmak timusun görevidir. Periferdeki fonksiyonel T hücreleri self MHC ile etkileşime giren yabancı antijenleri tanımalıdır çünkü ASH veya hedef hücreler kendi MHC’si ile etkileşimde olan yabancı antijeni sunar. Ancak, kişinin yabancı MHC ile etkileşimde olan antijeni (kendinin veya yabancı) tanıyan fonksiyonel T hücrelerine periferde ihtiyacı yoktur. Kişi, özellikle kendi MHC’si ile etkileşimde olan kendi antijenini tanıyan fonksiyonel T hücrelerini periferinde istemez çünkü bunlar sağlıklı, normal dokularda hasara sebep olabilir.

Timusta olgunlaşmamış T hücrelerinde gerçekleşen rastgele VDJ rekombinasyonu sonucunda bütün spesifik TCR’ler oluşturulur. Timustaki işlemler hangi TCR spesifitesinin tutulacağını belirler. Buradaki iki ardışık basamak Şekil 6’da gösterilmiştir. İlk olarak, kortikal timik epitelyal hücreler tarafından eksprese edilen, kendi MHC moleküllerine bağlanma yeteneği olan T hücreleri tutulur. Bu, pozitif seleksiyon olarak bilinir. Bağlanmayanlar apopitoza gider. Bu yüzden kendi MHC’sini tanıyan TCR’ye sahip T hücreleri yaşar. Sonraki, timik epitelyal hücreleri, dendritik hücreler ve makrofajlar tarafından eksprese edilen, kendi molekülleriyle etkileşimde olan kendi MHC moleküllerine bağlanma yeteneği olan T hücreleri ise öldürülür. Bu, negatif seleksiyon olarak bilinir. Bağlanmayanlar ise elde tutulur. Bu iki basamağın sonucunda kendi MHC’sini ve yabancı antijeni tanıyan TCR’ye sahip T hücreleri yaşar. Timusta pozitif ve negatif seleksiyon sonucunda yaşayan ve perifere salınan her bir T hücresi kendi spesifik T hücre reseptörüne sahiptir.

Timusta pozitif ve negatif seleksiyon gerçekleşirken immatür T hücreleri aynı zamanda yüzeylerinde CD4 veya CD8 eksprese ederler. Başlangıçta timusa gelen pre-T hücreleri CD4 ve CD8 negatiftir. Timusta bu hücre CD4+CD8+ hale gelir ve pozitif ve negatif seçilim devam ettikçe bu hücre ya CD4+ ya da CD8+ hücre haline gelir. CD4+ veya CD8+ hücre haline gelme kararı, karşılaştığı MHC molekülünün sınıfının ne olduğuna bağlıdır. Eğer bir CD4+CD8+ hücre sınıf I MHC molekülü ile sunulduysa CD4’ü downregüle eder ve CD8+ hücre haline gelir. Eğer hücre sınıf II MHC molekülüyle sunulursa CD8’i downregüle eder ve CD4+ haline gelir (Şekil 7).

PERİFERDEKİ NEGATİF SELEKSİYON

Timustaki pozitif ve negatif seçilim %100 etkili bir süreç değildir. Ayrıca, timusta bütün kendi antijenleri eksprese edilmiyor olabilir. Bu yüzden, bazı kendine reaktif T hücreleri perifere gidebilir. Bundan dolayı da periferdeki kendine reaktif T hücrelerini elimine etmek için tasarlanmış ek mekanizmalar bulunmaktadır. Bu kısım tolerans bölümünde tartışılacaktır.

B HÜCRE SEÇİMİ

B hücreleri MHC kısıtlı olmadığından B hücreleri için pozitif seleksiyona gerek yoktur. Ancak B hücrelerin de negatif seleksiyonu (ör: self reaktif klonların ortadan kaldırılması) gereklidir. Bu, kemik iliğinde B hücre gelişimi esnasında gerçekleşir. Ancak, B hücrelerinin negatif seçilimi T hücrelerininki kadar kritik değildir, çoğu örnekte, B hücreleri aktif hale gelmek için T hücrelerinin yardımına ihtiyaç duyar. Bu yüzden, eğer bir self reaktif B hücresi perifere geçerse T hücre yardımı olmadığından aktive olamayacaktır.

 

Şekil 7
CD4- CD8- prekürsör timositler çift pozitif hale gelir, az miktarda T hücre reseptörünün (TCR) alfa ve beta zincirlerini eksprese eden CD4+ CD8+ hücreler. Self MHC-I veya MHC-II molekülleriyle etkileşim için pozitif seçilim kortikal epitelyumda gerçekleşir. Hücrelerin çoğu seçilmez ve apopitoza gider.. Devam eden hücreler ya MHC-I ile etkileşime girer ve CD4 antijenlerini kaybederler ya da MHC-II ile etkileşime girip CD8 antijenlerini kaybederler. Daha sonra otoreaktif hücreler, kortikomedullar kavşakta ve timusun medullasındaki hücreler tarafından sunulan kendi antijen peptitleriyle etkileşime girmeleri sonucu yok edilirler.
 

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, İMMÜNOLOJİ Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Thursday, March 31, 2016
Page maintained by Richard Hunt