DOENÇAS INFECCIOSAS

IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DEZESSEIS 

TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE 

Dr Abdul Ghaffar
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medicine

Tradução: PhD. Myres Hopkins

 

EM INGLÊS

ALBANIAN

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CONTATO

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OBJETIVOS
Compreender o conceito e significado de tolerância
Conhecer os fatôres que determinam a indução de tolerância
Compreender o mecanismo de indução da tolerância
Compreender os conceitos de autoimunidade e doença
Conhecer as características das principais doenças autoimunes
Conhecer as teorias na etiologia de doença autoimune

IntroduÇÃO

Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígeno resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno. Enquanto a forma mais importante de tolerância é não reatividade a antígenos próprios, é possível induzir tolerância a antígenos não próprios. Quando um antígeno induz tolerância é chamado tolerógeno.

TolerÂNCIA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS

Nós normalmente não montamos uma resposta imune forte contra nossos antígenos próprios, um fenômeno chamado auto-tolerância. Quando o sistema imune reconhece um antígeno próprio e monta uma resposta forte contra ele, desenvolve-se uma doença autoimune. Entretanto, o sistema imune tem que reconhecer um MHC próprio para montar uma resposta contra um antígeno estranho. Assim, o sistema imune é constantemente desafiado para discriminar o próprio versus não próprio e mediar a resposta correta.

InduÇÃO DA TOLERÂNCIA AO NÃO PRÓPRIO

Tolerância pode também ser induzida para antígenos não próprios (estranhos) pela modificação do antígeno, pela injeção do antígeno através de rotas específicas tais como via oral, pela administração do antígeno quando o sistema imune está em desenvolvimento, etc. Certas bactérias e virus descobriram maneiras estratégias de induzir tolerância de modo que o hospedeiro não mata esses micróbios. Ex. Pacientes com lepra lepromatosa não montam uma resposta imune contra Mycobacterium leprae.

TolerÂNCIA A TECIDOS E CÉLULAS

Tolerância a antígenos tissulares e celulares pode ser induzida pela injeção de células hematopoiéticas (tronco) em animais recém-nascidos ou severamente imunocomprometidos (por irradiação letal ou tratamento químico). Também, enxêrto de medula óssea alogeneica ou do timo no início da vida leva à tolerância das células e tecidos do tipo das do doador. Tais animais são conhecidos como quimeras. Essas descobertas são de significante aplicação prática em enxêrto de medula óssea.

Um estado de tolerância a uma variedade de antígenos T-dependentes e T-independentes tem sido conseguido em vários modêlos experimentais. Baseado nessas observações é claro que uma variedade de fatôres determinam se um antígeno irá estimular uma resposta imune ou tolerância (Tabela 1).

ASPECTOS IMUNOLÓGICOS DA TOLERÂNCIA

Tolerância é diferente da imunossupressão não específica e imunodeficiência. É um processo ativo antígeno-dependente em resposta ao antígeno. Assim como a resposta imune, a tolerância é específica e assim como a memória imunológica, ela pode existir em células T, células B ou em ambas e assim como na memória imunológica, tolerância ao nível de célula T é mais duradoura do que a tolerância ao nível de célula B.

A indução de tolerância em células T é mais fácil e requer relativamente quantidades menores do tolerógeno do que a tolerância em células B. A manutenção da tolerância imunológica requer persistência do antígeno. Tolerância pode ser quebrada naturalmente (como nas doenças autoimunes) ou artificialmente (como mostrado em animais experimentais, pela radiação X, certos tratamentos químicos e pela exposição a antígenos de reação cruzada).

Tolerância deve ser induzida dirigida a todos os epitopos ou para apenas alguns epitopos de um antígeno e tolerância para um antígeno isolado deve existir ao nível de célula B ou de célula T ou ao nível de ambas.

MECANISMOS DA INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA

O mecanismo exato de indução e manutenção da tolerância não é completamente compreendido. Datos experimentais, entretanto, apontam para algumas possibilidades.

Deleção clonal

Linfócitos T e B durante o desenvolvimento encontram antígenos próprios e tais células realizam deleção clonal através de um processo conhecido como apoptose ou morte celular programada. Por exemplo, células T que se desenvolvem no timo inicialmente não expressam nem CD4 nem CD8. Tais células posteriormente adquirem ambos CD4 e CD8 e se chamam células duplo-positivas e expressam baixos níveis de αβ TCR. Tais células realizam seleção positiva após interagirem com moléculas de MHC classe I ou classe II expressadas no epitélio cortical. Durante este processo, células com baixa afinidade pelo MHC são selecionadas positivamente. Células não selecionadas morrem por apoptose, um processo chamado “morte por desprêzo”. Em seguida, as células perdem CD4 e CD8. Tais células T então encontram peptídios próprios apresentados pelas moléculas de MHC próprias expressadas nas células dendríticas. Aquelas células T com receptores de alta afinidade pelo MHC + peptídio próprio fazem deleção clonal também chamada seleção negativa através da indução de apoptose. Qualquer distúrbio nesse processo pode conduzir ao escape de células T auto-reativas que podem disparar doença autoimune. Da mesma maneira, células B em início de diferenciação quando elas encontram antígeno próprio, associado a célula ou solúvel, entra em deleção. Assim, deleção clonal tem papel chave em assegurar tolerância para com um antígeno próprio.

Tolerância periférica: A deleção clonal não é jogo fácil e frequentemente células T e B falham em realizar deleção e porisso essas células podem potencialmente causar doenças autoimunes se chegarem aos órgãos linfóides periféricos. Assim, o sistema imune descobriu alguns pontos de contrôle (check points) adicionais de forma que a tolerância possa ser mantida.

Morte celular induzida por ativação: Células T com a ativação não somente produzem citocinas e carreiam suas funções efetoras mas também morrem por morte celular programada ou apoptose. Nesse processo, o feceptor de morte (Fas) e seu ligante (FasL) exercem papel crucial. Assim, células T normais expressam Fas mas não FasL. Com a ativação, células T expressam FasL que se ligam a Fas e disparam apoptose pela ativação da caspase-8. A importância da Fas e FasL é claramente demonstrada pela observação de que ratos com mutações em Fas (mutação lpr) ou FasL (mutação gld) desenvolvem severa doença linfoproliferativa e autoimune e morrem em 6 meses, enquanto que ratos normais vivem até 2 anos. Mutações semelhantes nesses genes de apoptose em humanos leva à doença autoimune chamada síndrome autoimune limfoproleferativa (ALPS).

Anergia clonal

Células T auto-reativas quando expostas a peptídios antigênicos em células apresentadoras de antígenos (APC) que não possuem as moléculas co-estimulatórias CD80 (B7-1) ou CD86 (B7-2) se tornam anérgicas (não-responsivas) ao antígeno. Também, enquanto a ativação de células T através de CD28 dispara a produção de IL-2, ativação de CTLA4 leva à inibição da produção de IL-2 e anergia. Também, células B quando expostas a grandes quantidades de antígeno solúvel regula negativamente sua IgM e se torna anérgica. Essas células também regulam positivamente as moléculas Fas na sua superfície. Uma interação dessas células B com células T carreando ligantes Fas resultam na sua morte via apoptose.

Ignorância clonal

Células T reativas a antígenos próprios não representadas no timo irão maturar e migrar para a periferia, mas elas certamente não irão encontrar jamais o antígeno apropriado porque este está sequestrado em tecidos inacessíveis. Tais células deverão morrer por falta de estímulos. Células B auto-reativas, que escapam da deleção, podem não encontrar o antígeno ou a ajuda da célula T específica e assim não será ativada e morrerá.

Anticorpo anti-idiotipo

Existem anticorpos que são produzidos contra idiotipos específicos ou outros anticorpos. Anticorpos anti-idiotipos são produzidos durante o processo de tolerização e tem sido demonstrado em animais tolerantes. Esses anticorpos parecem impedir o receptor de célula B de interagir com o antígeno.

Células T regulatórias (Antigamente chamadas células supressoras)

Recentemente, uma população distinta de células T foi descoberta chamada células T regulatórias. Células T regulatórias têm “pra todo gôsto”, mas as melhor caracterizadas incluem aquelas que expressam CD4+ e CD25+. Devido ao fato de células T CD4 normais ativadas também expressarem CD25, foi difícil distinguir entre células T regulatórias e células T ativadas. As pesquisas mais recentes sugerem que células T regulatórias são definidas pela expressão da família bifurcada de fator de transcrição Foxp3. A espressão de Foxp3 é necessária para o desenvolvimento e função de células T regulatórias. O/s mecanismo/s preciso/s pelo/s qual/is as células T regulatórias suprimem outras funções das células T não é/são claros. Um dos mecanismos inclui a produção de citocinas imunosupressivas tais como TGF-β e IL-10. Mutacões genéticas em Foxp3 em humanos levam ao desenvolvimento de uma desordem autoimune rapidamente fatal conhecida como desregulação imune, Poliendocrinopatia, Enteropatia, síndrome autoimune ligada ao X (IPEX). Esta doença oferece a mais contundente evidência de que células T regulatórias exercem papel crítico na prevenção de doenças autoimunes.
 

Término da tolerância

Tolerância experimentalmente induzida pode ser terminada pela ausência prolongada da exposição ao tolerógeno, por tratamentos que danificam severamente o sistema imune (radiação X) ou pela imunização com antígenos de reação cruzada. Essas observações são significantes na conceitualização de doenças autoimunes.
 

 

AUTOIMUNIDADE 

DefiniÇÃO

Autoimunidade pode ser definida como distúrbio dos mecanismos responsáveis pela auto-tolerância e indução de uma resposta imune contra componentes do próprio. Tal resposta imune pode nem sempre ser prejudicial (ex. anticorpos anti-idiotipos). Entretanto, em  numerosas doenças autoimunes é bem aceito que produtos do sistema imune causam danos ao próprio.

MECANISMOS EFETORES EM DOENÇAS AUTOIMUNES

Tanto anticorpos como células T efetoras podem estar envolvidos no dano em doenças autoimunes.

CLASSIFICAÇÃO GERAL

Doenças autoimunes são geralmente classificadas com base no órgão ou tecido envolvido. Essas doenças podem cair em uma categoria órgão-específica na qual a resposta imune é dirigida contra antígeno/s associados com o órgão-alvo que está sendo danificado ou em uma categoria não órgão-específica, na qual o anticorpo é dirigido contra um antígeno não associado com o órgão-alvo (Tabela 2). O antígeno envolvido na maioria das doenças autoimunes é evidenciado no nome da doença (Tabela 2).

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA À AUTOIMUNIDADE

Estudos em camundongos e observações em humanos sugerem uma predisposição genética a doenças autoimunes. Associação entre certos tipos de HLA e doenças autoimunes têm sido notadas (HLA: B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5 etc.).

 

  Figura 2  Coloração em imunofluorescência da imunoglobulina G (IgG) mostrando padrão linear na syndrome de Goodpasture
Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

Figura 3  Pemphigus vulgaris - imunofluorescência 
Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

Figura 4  Membrana mucosa penfigóide – imunofluorescência
Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

  Figura 5
Aumento de paratireóide na syndrome de Sjogren
Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

  Figura 6 
Despigmentação no vitiligo
Arquivo de imagem da © Bristol Biomedical. Usado com permissão

Antígenos de reação cruzada

Antígenos em certos patógenos têm determinantes que fazem reação cruzada com antígenos próprios e uma resposta imune contra esses determinantes podem levar a células efetoras ou anticorpos contra antígenos tissulares. Nefrite pós estreptocócica e anticorpos cardite, anticardiolipina durante sífilis e associação entre Klebsiella e espondilite anquilosante são exemplos de tal reatividade cruzada.
 

Possíveis mecanismos de indução de tolerância ao próprio.

Papel do antígeno e components do hospedeiro na indução da tolerância.

Diferentes doenças autoimunes e órgãos/antígenos envolvidos nessas condições.

Tipos de testes imunológicos normalmente usados para diagnosticar diferentes doenças autoimunes.

Possível etiologia de doenças autoimunes e principais modêlos experimentais.