INFECTIOUS DISEASE

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IMMUNOLOGIE - CHAPITRE DIX-HUIT
IMMUNOLOGIE DES TUMEURS
 

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse
 

EN ANGLAIS

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OBJECTIFS DU COURS
Connaître les preuves d’une réactivité immunitaire contre les tumeurs
Connaître les modifications des caractéristiques cellulaires dans le cas des tumeurs malignes
Connaître les composants de l’hôte qui limitent la progression tumorale
Connaître les composants de la cellule tumorale qui la protègent contre l’action du système immunitaire
Comprendre les bases rationnelles de l’immunothérapie des tumeurs et connaître les approches utilisées
 

TRANSFORMATION MALIGNE

La prolifération des cellules normales est soigneusement régulée. Cependant, lorsque ces cellules sont exposées à des agents chimiques carcinogènes, à des irradiations ou à certains virus, elles peuvent subir des mutations conduisant à leur transformation en cellules capables de croître de façon non maîtrisée, produisant une tumeur ou néoplasme.
Une tumeur peut être:

• bénigne, si elle n'est pas capable d'une croissance indéfinie : dans ces conditions, l'hôte survit.

• maligne, si la tumeur continue de croître indéfiniment et dissémine (métastases), finissant par tuer l'hôte. Cette croissance incontrôlée peut être due à l’expression augmentée d'oncogènes (gènes cancérigènes) et/ou une expression diminuée de gènes suppresseurs de tumeurs (c'est-à qui dire qui inhibent normalement la croissance tumorale en induisant la mort cellulaire).

PREUVES DE L’EXISTENCE D’UNE RÉACTIVITÉ IMMUNOLOGIQUE CONTRE LES TUMEURS

Il y a de nombreuses indications que les tumeurs peuvent déclencher une réponse immunitaire:

• Les tumeurs présentant une infiltration massive de cellules mononucléaires disposent d’un meilleur pronostic que celles ne présentant pas de telles infiltrations.

• Certaines tumeurs (par exemple : les mélanomes, les neuroblastomes) régressent spontanément ce qui suggère l’action d’une réponse immunitaire.

• Des métastases de tumeurs régressent après le retrait de la tumeur primaire, ce qui réduit la charge tumorale et induit de ce fait une réponse du système immunitaire permettant de tuer la tumeur résiduelle.

• Bien que la chimiothérapie entraîne le rejet d'un grand nombre de cellules tumorales, les cellules tumorales qui échappent à l'action des médicaments peuvent prendre le dessus et tuer l'hôte. Toutefois, le système immunitaire peut être capable de réagir contre les cellules tumorales résiduelles insensibles à l'agent chimiothérapeutique.

• Il y a une augmentation de l'incidence des tumeurs malignes chez les patients immunodéficients comme les sidéens (sensibles au sarcome de Kaposi) et chez les patients transplantés [sensibles aux tumeurs induites par le virus d'Epstein-Barr (EBV)].

• Des anticorps spécifiques de la tumeur et des lymphocytes T (détectés dans des essais de cytotoxicité et de réponse proliférative) ont été observés chez les patients porteurs de tumeurs.

• Les segments les plus jeunes et les plus vieux de la population ont une incidence accrue de tumeurs. Or, ces personnes ont souvent un système immunitaire compromis.

• On peut immuniser des individus contre divers types de tumeurs montrant que les antigènes tumoraux peuvent provoquer une réponse immunitaire.

ANTIGENES ASSOCIES AUX TUMEURS

Pour que le système immunitaire réagisse contre une tumeur, il doit pouvoir détecter des antigènes reconnus comme étrangers. Un certain nombre d'altérations de l'expression génique dans les cellules se produit au cours de la tumorigénèse. La tumorigénèse peut conduire à l'expression de nouveaux antigènes (néo-antigènes) ou la modification d’antigènes existants déjà présents dans les cellules normales. Ces antigènes peuvent être des récepteurs membranaires, des régulateurs du cycle cellulaire et de l'apoptose ou encore des molécules impliquées dans les voies de transduction du signal.

Il existe 2 types principaux d'antigènes tumoraux:

• les antigènes de transplantation spécifiques de la tumeur (TSTA) qui sont uniques aux cellules tumorales et ne sont pas exprimés sur les cellules normales. Ils sont responsables du rejet de la tumeur.

• les antigènes de transplantation associés aux tumeur (TATA) qui sont exprimés par les cellules tumorales et les cellules normales.

Bien que les agents chimiques, les rayons UV ou les tumeurs induites par des virus expriment des néo-antigènes, la majorité de ces tumeurs sont souvent faiblement immunogènes voire non-immunogènes. Dans la plupart des cas, les TSTA ne peuvent être facilement identifiés. Certains de ces antigènes peuvent être sécrétés tandis que d'autres peuvent être associés à la membrane.

Antigènes de transplantation associés aux tumeurs (TATA)
La majorité des antigènes de tumeur sont également présents sur les cellules normales et sont désignés comme des antigènes de transplantation associés à une tumeur. Ils peuvent être exprimés à des niveaux plus élevés sur les cellules tumorales que sur les cellules normales. Parfois, ils peuvent être exprimés uniquement au cours du développement puis perdus au cours de la vie adulte, mais ré-exprimés dans les tumeurs.

Antigènes développementaux associés aux tumeurs ou antigènes onco-fœtaux.
Il s'agit notamment de l'alpha-foetoprotéine (AFP) et de l'antigène carcino-embryonnaire (CEA) que l’on trouve sécrétés dans le sérum. L’AFP est retrouvée chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire alors que le CEA est retrouvé dans le cancer du côlon. Ces antigènes sont importants en termes de diagnostic. L’AFP est produite uniquement sous la forme d’une protéine sécrétée tandis que le CEA est retrouvé à la fois sur les membranes cellulaires et dans les fluides sécrétés. Dans la mesure où les antigènes sécrétés contribuent peu à l'immunité contre les tumeurs, le rôle de ces néo-antigènes dans l'immuno-surveillance reste discutable.

La concentration physiologique de l'AFP chez l'homme est de l’ordre de 0-20 ng/ml. Ce niveau augmente considérablement chez les patients atteints d’hépatomes et de carcinome testiculaire non-séminal. Une hausse de 5 fois ou plus dans l’e cette protéine sera utilisée pour suivre l’évolution des hépatomes et des cancers testiculaires. Le niveau d’AFP pourra également être élevé dans certaines conditions non malignes, comme la cirrhose, l'hépatite et d'autres formes de dommages au foie.

Le taux d'ACE chez les individus sains va jusqu'à 2,5 ng/ml, mais il augmente de manière significative dans certaines tumeurs malignes, en particulier les cancers colo-rectaux. Il peut également augmenter dans certaines conditions non malignes (comme la cirrhose chronique, l'emphysème pulmonaire et le tabagisme lourd). Des niveaux qui sont 4 à 5 fois supérieurs à la normale ont été utilisés pour prédire la récidive des tumeurs colo-rectales.

ANTIGENES DE TRANSPLANTATION ASSOCIES AUX TUMEURS SUR LES TUMEURS D’ORIGINE VIRALE

Les virus qui causent des tumeurs humaines comprennent:

Les virus à ADN

• virus de type papova (papilloma, polyoma): le virus Papilloma cause le cancer du col utérin.

• Les virus des hépatites: le virus de l'hépatite B provoque le cancer hépatocellulaire.

• Les adénovirus peuvent également être tumorigènes

Les virus à ARN

• Les rétrovirus: le virus T-lymphotrope humain (HTLV-I et HTLV-II) provoque des leucémies des cellules T.

Un certain nombre de virus provoquent différents types de tumeurs chez les animaux (par exemple les virus SV-40, l’adénovirus, le virus du sarcome de Rous, le virus de Friend érythroleucémique, le virus de Moloney Rauscher et Gross). Les virus sont impliqués ou soupçonnés d'être impliqués dans certaines tumeurs malignes humaines (HTLV-1 pour la leucémie, le virus de l'hépatite B pour le carcinome hépatique, le virus du papillome pour le cancer du col utérin). Les tumeurs induites par les virus expriment des antigènes de surface cellulaire distincts des antigènes du virion lui-même et qui sont partagés par toutes les tumeurs induites par le même virus. Ces antigènes sont caractéristiques du virus provoquant la tumeur, quelle que soit l'origine tissulaire de la tumeur ou de l'espèce animale dans laquelle la tumeur est présente (Figure 1). Davantage d'informations sur les virus de tumeurs sont accessibles dans la section sur les virus oncogènes
 

ANTIGENES DE TRANSPLANTATION ASSOCIES AUX TUMEURS SUR LES TUMEURS INDUITES PAR DES AGENTS CHIMIQUES

Les tumeurs induites chimiquement sont différentes des tumeurs induites par les virus en ce sens qu'elles sont très hétérogènes du point de vue de leurs caractéristiques antigéniques. Ainsi, deux tumeurs induites par le même produit chimique, même chez le même animal, n’ont que rarement des antigènes spécifiques de tumeurs en commun (Figure 2). Ces antigènes spécifiques de tumeurs induits chimiquement sont appelés antigènes de transplantation spécifiques de la tumeur (TSTA).

TUMEURS SYNGENIQUES, ALLOGENIQUES ET XENOGENIQUES

Une tumeur qui se développe dans une souche animale va également croître dans un autre animal appartenant à la même souche pure obtenue par croisements répétés entre frères et sœurs. Ces animaux expriment les mêmes molécules du CMH et sont dits syngéniques. Cependant, la plupart des populations animales d’une même espèce sont allogéniques et vont exprimer différents haplotypes du CMH. Ainsi, une tumeur transférée d'un animal à un autre animal appartenant à une souche non consanguine sera rejetée davantage en raison des différences de CMH que de celles en TSTA. Une tumeur transférée à partir d'un animal appartenant à une espèce donnée à un autre animal appartenant à une espèce différente est rapidement rejetée parce que les animaux sont xénogéniques.
 

IMMUNITE CONTRE LES TUMEURS

Bien qu'il y ait de nombreuses indications d’une réactivité immunitaire anti-tumorale chez l'homme, les preuves de l’existence d’une immunité contre les tumeurs malignes proviennent essentiellement d'études expérimentales chez l’animal. Des souris ont été immunisées par administration de cellules tumorales irradiées ou après l'enlèvement d'une tumeur primaire avant de recevoir la même tumeur mais viable et agressive. Ces animaux se sont révélés résistants à l’implantation de la tumeur viable. Bien que les anticorps puissent se développer contre certains cancers, c’est l'immunité à médiation cellulaire qui joue un rôle essentiel dans le rejet de la tumeur. Ainsi, dans la plupart des cas, l'immunité peut être transférée d'un animal chez lequel la tumeur a régressé, vers un animal destinataire syngénique naïf grâce à l’administration de lymphocytes T. Les cellules T auxilliaires (Th) reconnaissent des antigènes tumoraux relâchés par la tumeur puis internalisés, apprêtés et présentés en association avec le CMH de classe II sur les cellules présentatrices d'antigènes. Ces cellules Th, une fois activées, produisent des cytokines. Les Th ainsi activés fournissent alors une aide aux cellules B pour favoriser la production d'anticorps. Des cytokines telles que l'IFN-gamma peuvent également activer les macrophages et leur conférer une activité anti-tumorale. Par ailleurs, les cellules Th fournissent une aide aux cellules T cytotoxiques spécifiques de la tumeur (CTL) en induisant leur prolifération et leur différenciation. Les CTL reconnaissent les antigènes tumoraux dans le contexte du CMH de classe I et permettent la lyse des cellules tumorales. Pour les tumeurs qui présentent une diminution dans l’expression des antigènes du CMH, les cellules tueuses naturelles (NK) jouent alors un rôle important dans le rejet de tumeur.

ÉCHAPPEMENT À L’IMMUNO-SURVEILLANCE

Selon la théorie de la surveillance immunitaire, les cellules cancéreuses qui se développent dans le corps sont éliminées par le système immunitaire. Toutefois, en raison d’une réactivité immunitaire altérée, les cellules cancéreuses peuvent parvenir à échapper à la destruction. Les tumeurs échappent à la reconnaissance immune par plusieurs mécanismes. Elles peuvent ne pas exprimer de néo-antigènes suffisamment immunogènes ou peuvent ne pas exprimer les molécules co-stimulatrices nécessaires pour l'activation des lymphocytes T. En outre, certaines tumeurs sont connues pour n’exprimer que faiblement, voire pas du tout, les antigènes du CMH. Une autre raison de l'échec de la surveillance immunitaire peut être le fait que, dans le développement précoce d'une tumeur, la quantité d'antigène peut être trop faible pour stimuler le système immunitaire (on parle de tolérance à faible dose) ou, en raison de la prolifération rapide de cellules malignes (on parle de tolérance à forte dose). Le système immunitaire est alors rapidement débordé. En outre, certaines tumeurs peuvent échapper au système immunitaire en sécrétant des molécules immunosuppressives et d'autres peuvent induire des cellules régulatrices, en particulier les cellules régulatrices T + CD4 + CD25 + FoxP3. Finalement, certaines tumeurs peuvent relâcher leurs antigènes dans le milieu extracellulaire : ces antigènes peuvent à leur tour interagir et bloquer les anticorps et les lymphocytes T lors de la réaction avec les cellules tumorales.
 

UTILISATION DE NÉO-ANTIGÈNES TUMORAUX POUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS

La présence de néo-antigènes sur les cellules tumorales a été exploitée à des fins diagnostic et thérapeutique.

Immuno-diagnostic

Les anticorps monoclonaux marqués avec des radio-isotopes ont été utilisés pour la détection in vivo de foyers tumoraux relativement petits. Les anticorps ont également été utilisés in vitro pour identifier l'origine cellulaire de tumeurs non différenciées, en particulier celles d'origine lymphoïde. De plus, la coloration immuno-histologique est utilisée pour confirmer la présence de foyers métastatiques suspects, en particulier dans la moelle osseuse
 

Immunothérapie

L'immunothérapie est très utilisée en tant que nouveau moyen de traitement du cancer. Deux stratégies, active et passive, ont été utilisés pour stimuler les réponses immunitaires non-spécifique et spécifique et ont, dans certains cas, connu un succès considérable.

• Immunothérapie active
  Dans cette approche, l'hôte participe activement à l’élaboration de la réponse immunitaire

• une activation spécifique est obtenue en utilisant des vaccins. Exemple : vaccin contre l'hépatite B ou contre le virus du papillome humain (HPV)

• une activation non spécifique est obtenue par immunisation avec, par exemple, le bacille de Calmette-Guérin (BCG) ou Corynebacterium parvum

Ces microorganismes atténués activent les macrophages et leurs confèrent une activité tumoricide.

• Immunothérapie passive
  Cette approche implique le transfert d'anticorps, de cellules immunitaires ou d'autres facteurs préformés chez l’hôte de la tumeur.

• Approche spécifique:
  
  i) transfert d’anticorps dirigés contre des antigènes tumoraux (par exemple, Her2/Neu pour le traitement du cancer du sein)
  
  ii) transfert d’anticorps contre l'IL-2R pour la leucémie à cellule T de l’adulte due au virus lymphotrope T humain (HTLV-1)
  
  iii) transfert d’anticorps contre la molécule CD20 exprimée sur les lymphomes à cellules B non hodgkinien. Ces anticorps se lient à des antigènes tumoraux à la surface cellulaire et activent le complément (C ') qui sert de médiateur pour la lyse des cellules tumorales. En outre, des cellules portant des récepteurs Fc, tels que des cellules NK, des macrophages et des granulocytes peuvent se lier à des complexes antigène-anticorps à la surface des cellules tumorales et médier la lyse des cellules tumorales par le mécanisme de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.
  
  iv) transfert d’anticorps conjugués à des toxines, des radio-isotopes ou des médicaments anti-cancéreux. Ceux-ci pénètrent dans les cellules et inhibent la synthèse des protéines. Par exemple, utilisation d’un anticorps anti-CD20 conjugué à la toxine de Pseudomonas ou à la ricine.

Il existe plusieurs problèmes avec l'utilisation d'anticorps

• Les anticorps peuvent ne pas être efficaces car les antigènes tumoraux sont associées à des antigènes de classe I du CMH.

• Les tumeurs peuvent relâcher dans leur environnement les antigènes ou les complexes antigène-anticorps. Dans ce cas, les cellules immunitaires ne peuvent plus servir de médiateurs à la destruction de la tumeur.

• Certains anticorps peuvent ne pas être cytotoxiques.

• Les anticorps peuvent se lier de manière non spécifique aux cellules du système immunitaire exprimant des récepteurs Fc (cellules NK, lymphocytes B, macrophages et granulocytes) et ne sont alors plus disponibles pour se lier aux cellules tumorales.
   

o Approches non-spécifique:

i) transfert adoptif de lymphocytes:

• transfert de cellules LAK qui sont des cellules T et NK activées à l'IL-2.

• transfert de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL)

ii) Les cellules dendritiques incubées avec des antigènes tumoraux peuvent induire des réponses de cellules T spécifiques de la tumeur. Dans la mesure où les antigènes tumoraux ne sont généralement pas connus, des lysats tumoraux sont utilisés.

iii) Les cytokines

• L’IL-2 active les cellules T et les cellules NK exprimant les récepteurs à l’IL-2. Elle est utilisée dans le traitement du carcinome des cellules rénales et le mélanome

• L’IFN-alpha induit l'expression du CMH sur les tumeurs et est utilisé dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes

• L’IFN-gamma augmente l’expression du CMH de classe II notamment et est utilisé dans le traitement de cancers de l'ovaire.

• Le TNF-alpha tue les cellules tumorales.

iv) la transfection de tumeurs par des gènes de cytokines peut également être utilisée pour activer l'immunité anti-tumorale médiée par les cellules T ou les LAK.