ANGLISHT

BAKTERIOLOGJIA – KAPITULLI 6  

ANTIBIOTIKËT – SINTEZA E PROTEINAVE, SINTEZA E ACIDIT NUKLEIK DHE METABOLIZMI 

Dr Gene Mayer

Përktheu: Dr. Lul Raka, Asistent i Mikrobiologjisë në Fakultetin e Mjekësisë të Universitetit të Prishtinës dhe Mikrobiolog në Departamentin e Mikrobiologjisë të Institutit Kombëtar të Shëndetësisë Publike të Kosovës- Prishtinë, Kosovë
 

 SPANJOLLISHT

VIDEO LIGJËRATA
ANGLISHT

E-MAIL DR LUL RAKA

Universiteti i Prishtinës

LITERATURA: Murray et al. Medical Microbiology, 5rd ed., f. 208-212.

OBJEKTIVAT MËSIMORË

Përshkrimi i mekanizmit të veprimit të agjensëve antimikrobik

Diskutimi i antibiogramit

Vështrimi i mekanizmave me te cilët bakteret shfaqin rezistencë ndaj antimikrobikëve

Parimet themelore dhe përkufizimet

A. Selektiviteti- të gjithë agjensët antimikrobik që kanë efikasitet klinik, shprehin toksicitet selektiv ndaj baktereve në njerën anë, por, pa e dëmtuar strehuesin në anën tjetër. Kjo është veçoria kryesore dalluese e antibiotikëve ndaj dezinfektantëve. Bazat e selektivitetit varen nga antibiotiku i caktuar. Nëse antibiotikët kanë selektivitet të lartë, atëherë ata zakonisht nuk janë toksik. Megjithatë, nganjëherë edhe antibiotikët me selektivitet të lartë mund të kenë efekte anësore tek përdoruesit e tyre.  

B. Indeksi terapeutik- definohet si raport ndërmjet dozës që është toksike për strehuesin ndaj dozës efektive terapeutike. Sa më i lartë të jetë indeksi terapeutik, aq më i mirë është veprimi i antibiotikut.

C. Katogoritë e antibiotikut- antibiotikët ndahen në baktericid - nëse e shkatërrojnë në tërësi bakteren e ndjeshme dhe bakteriostatik - nëse e pengojnë vetëm përkohësisht rritjen e baktereve. Në përgjithësi, në praktikën klinike preferohet përdorimi i antibiotikëve që kanë veprim baktericid; por shpeshherë faktorë të ndryshëm mund ta imponojnë përdorimin e antibiotikëve me veprim bakteriostatik. Nëse përdoret antibotiku me veprim bakteriostatik, atëherë kohëzgjatja e terapisë duhet të jetë e mjaftueshme për t'iu lejuar mekanizmave mbrojtës qelizor dhe humoral çrrënjosjen e baktereve nga organizmi. Përdorimi i antibiotikëve me veprim baktericid preferohet në trajtimin e infeksioneve të endokardit dhe të meningjeve. Në këto dy lokalizime, forcat mbrojtëse të organizmit janë relativisht joefektive dhe rreziku që bartin me vete këto infeksione kërkon shkatërrimin e menjëhershëm të mikroorganizmave. 

D. Antibiogrami- Vlera themelore e përcaktimit sasior të aktivitetit të antibiotikëve in vitro është përcaktimi i përqëndrimit minimal inkibues (PMI) dhe përqëndrimit minimal baktericid (PMB) të tyre. PMI është përqëndrimi më i ulët i antibiotikut që nën rrethana standarde e pengon rritjen e kolonive bakterore (d.m.th. kolonitë bakterore në pllakën kultivuese apo turbullimi në kulturën e lëngët). PMB është përqëndrimi më i ulët i antibiotikut që shkatërron 99.9% të inokulumit origjinal bakteror në një kohë të caktuar. Figura 1 ilustron mënyrën e përcaktimit të PMI të një antibiotiku.

FJALËT KYÇE
Selektiviteti
Indeksi terapeutik
Baktericid
Bakteriostatik
PMI
PMB
Testi i difuzionit
Sinergjizmi antibiotik
Antagonizmi antimikrobik
Antimikrobikët
Rezistenca e kryqëzuar
Rezistenca e shumëfishtë

Për të pasur efikasitet klinik, antibiotiku duhet ta mbërrijë PMI dhe PMB në vendin e infeksionit. Përthithja dhe shpërndarja farmakologjike e antibiotikut ndikojnë në dozën, rrugën dhe shpeshtësinë e dhënies së antibiotikut - me qëllim që të arrihet një dozë efikase në vendin e infeksionit.

Në laboratoret klinike mikrobiologjike metoda më e shpeshtë e përcaktimit të ndjeshmërisë së mikroorganizmave ndaj antibiotikëve është testi i difuzionit. Sipas kësaj metode, izolati bakteror mbillet në mënyrë uniforme në tërë sipërfaqen e pllakës së agarit. Pastaj, në sipërfaqe të pllakës vendoset disku i imprenjuar me një sasi standarde të antibiotikut. Më tej, antibiotiku fillon të difundojë në terren. Si rezultat i difuzionit vjen deri te gradienti i difuzionit të antibiotikut që e rrethon diskun. Pas inkubimit 18-24 orësh, krijohet një shtresë e kolonive të rritura bakterore. Përreth diskut mund të ketë zona të frenimit të rritjes së baktereve. Madhësia e zonës së frenimit varet nga shkalla e difundimit të antibiotikut, ndjeshmëria e bakteres së testuar ndaj antibiotikut dhe shkallës së rritjes së kolonive bakterore. Zona e frenimit në testin e difuzionit është e ndërlidhur në mënyrë reciproke me PMI në testing e dilucionit.

Testi i difuzionit bëhet në kushte të standardizuara dhe për secilin antibiotik tashmë janë përcaktuar zonat standarde të frenimit. Nëse zona e frenimit është e barabartë apo më e lartë sesa standardi, atëherë konsiderohet se mikroorganizmi është i ndjeshëm andaj antibiotikut. Nëse zona e frenimit është më e vogël sesa standardi, atëherë konsiderohet se mikroorganizmi është rezistent ndaj antibiotikut të testuar. Figura 1 poashtu ilustron procedurën e testit të difuzionit, kurse figura 2 jep disa prej zonave standarde të frenimit për disa antibiotikë.

E. Terapia e kombinuar- Terapia e kombinuar me dy apo më shumë antibiotikë jepet për këto raste: (1) për parandalimin e shfaqjes së shtameve rezistente të baktereve, (2) për trajtimin e rasteve urgjente gjatë kohës kur diagnoza etiologjike është në zhvillim e sipër dhe (3) për të shtuar efektin e antibiotikëve përmes fenomenit të sinergjizmit.

Sinergjizmi antibiotik shfaqet atëherë kur efekti i kombinimit të antibiotikëve është më i lartë sesa shuma e efekteve të antibiotikëve veç e veç. Antagonizmi antibiotik shfaqet atëherë kur një antibiotik (zakonisht ai që ka efekt më të vogël), interferon me efektet e antibiotikut tjetër.

F. Antibiotikët dhe agjensët kimioterapeutikë - Termi “antibiotik” nënkupton substancat e prodhura që kanë origjinë biologjike (prodhohen nga qeniet e gjalla), kurse termi “agjens kimioterapeutik” përkufizon një substancë kimike të prodhuar në mënyrë sintetike (artificiale). Sot, kufiri ndërmjet këtyre dy termave po zbehet gjithnjë e më shumë, sepse shumica e “antibiotikëve “ të rinj aktualisht janë prodhime biologjike - por të modifikuara kimikisht (madje disa janë kopje të prodhimeve biologjike që janë sintetizuar kimikisht). Prandaj, termi i  përbashkët për antibiotikët dhe agjensët kimioterapeutik është "agjens antimikrobik”.

Antimikrobikët që frenojnë sintezën e proteinave

A. Nisma e sintezës së proteinave- figura 3 ilustron nismën e sintezës së proteinave dhe vendveprimin e antibiotikëve që e frenojnë këtë proces.

B. Elongimi- Figura 4 ilustron procesin e elongimit  dhe vendveprimin e antibiotikëve që e frenojnë këtë proces.

 

Frenuesit e sintezës së proteinave (shumica bakterisotatik)

Selektiviteti i këtyre agjensëve është rezultat i dallimeve në ribosomet e prokariotëve që janë 70S, ndaj atyre të eukarioteve që janë 80S. Pasiqë ribosomet mitokondriale kanë ngjashmëri me ribosomet prokariote këta antimetabolitë mund të kenë efekt toskik.

A. Antimikrobikët që lidhen me nënnjësinë 30S të ribosomeve

1. Aminoglikozidet (baktericid)
Streptomycin, kanamycin, gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin dhe neomycin (veprim lokal).

a. Mekanizmi i  veprimit. – aminoglikozidet lidhen në mënyrë të pakthyeshme (ireversibile) me ribosomet 30S dhe e ngrijnë kompleksin inicues (30S-ARNi-ARNt), prandaj nuk mund të ketë nismë (start) të sintezës së proteinave. Aminoglikozidet, poashtu e ngadalësojnë sintezën e proteinave që tashmë është inicuar dhe shkakton keqlexim të informatave nga ARNi.

b. Spektri i veprimit – shumë baktere Gram-negative dhe disa Gram-pozitive; nuk përdoren te bakteret anaerobe (kërkohet oksigjen për marrjen e këtyre antibiotikëve) dhe tek ato  brendaqelizore.

c. Rezistenca – e shpeshtë.

d. Sinergjizmi – Aminoglikozidet kanë veprim sinergjik me antibiotikët β-llaktamë. β-llaktamët e frenojnë sintezën e murit qelizor dhe kjo e rrit përshkueshmërinë për aminoglikozidet.

  Fig 4  Antibiotikët që veprojnë në fazën e elongimit të sintezës së proteinave

Streptomycin

Neomycin

Spectinolycin 

2. Tetraciklinet (bakteriostatik)
Tetracyclin, minocyclin dhe doxycycline.

a. Mekanizmi i  veprimit – lidhen në mënyrë reversibile me ribosomet 30S dhe pengojnë lidhjen e aminoacil-ARNt për receptor në ribosomin 70S.

b. Spektri i veprimit – i gjerë; të dobishëm kundër baktereve me vendosje brendaqelizore.

c. Rezistenca – e shpeshtë.

d. Efektet anësore – shkatërrimi i florës normale të zorrëve që qon në rritjen e infeksioneve sekondare; ngjyros dhe dëmton strukturën e eshtrave dhe dhëmbëve.

3. Spectinomycin (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit - interferon në mënyrë reversibile me ndërveprimin mes ARNi dhe ribosomeve 30S. Spektinomicina ka strukturë të ngjashme me aminoglikozidet por nuk jep keqlexim të informatave nga ARNi.

b. Spektri i veprimit – përdoret në mjekimin e infeksioneve me Neisseria gonorrhoeae që janë rezistente ndaj penicilinës.

c. Rezistenca – e rrallë tek Neisseria gonorrhoeae.

Erythromycin

Fusidic acid

Rifampin
 

Nalidixic acid

1. Chloramphenicol, lincomycin, clindamycin (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit -  lidhen për ribosomin 50S dhe frenojnë aktivitetin e peptidiltransferazës.

b. Spektri i veprimit

(1) Chloramphenicol – spektër i gjerë.

(2) Lincomycin dhe clindamycin – rang i kufizuar veprimi.

c. Rezistenca – e shpeshtë

d. Efektet anësore – Chloramphenicol është toksik (supresion i palcës së eshtrave) por nganjëherë shfrytëzohet për trajtimin e meningjitit bakteror.

2. Makrolidet (bakteriostatik)
Erythromcin, clarithromycin, azithromycin, spiramycin

a. Mekanizmi i veprimit – e frenojnë translokacionin.

b. Spektri i veprimit – Bakteret Gram-pozitive, Mycoplasma, Legionella.

c. Rezistenca – e shpeshtë.

C. Antimikrobikët që interferojnë me faktorët e elongimit

1. Acidi fusidik (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit – lidhet për faktorin e elongimit G (EF-G) dhe frenon lirimin e EF-G nga kompleski EF-G/GDP.

b. Spektri i veprimit – koket Gram-pozitive.

Frenuesit e funksionit dhe të sintezës së acidit nukleik 

Selektiviteti i këtyre agjensëve rezulton në dallimet e enzimeve prokariote dhe eukariote që preken nga agjensi antimikrobik.

A. Frenuesit e sintezës dhe funksionit të ARN-së

1. Rifampin, rifamycin, rifampicin (baktericid)

a. Mekanizmi i veprimit – lidhen për ARN polimerazën e varur nga ADN-ja dhe frenojnë nismën e sintezës së ARN.

b. Spektri i veprimit – spektër i gjerë, por përdoret kryesisht në trajtimin e tuberkulozit.

c. Rezistenca – e shpeshtë.

d. Terapia e kombinuar – pasiqë rezistenca është e shpeshtë, rifampina zakonisht kombinohet në terapi me antimikrobikë të tjerë.

B. Frenuesit e sintezës dhe funksionit të ADN-së (baktericid)

1. Kinolonet – acidi nalidiksik, ciprofloksacina, acidi oksolinik

a. Mekanizmi i veprimit – lidhen për nënjësinë A të ADN girazës (topoizomerazë) dhe parandalojnë përdredhjen e ADN-së, duke penguar kështu sintezën e ADN-së.

b. Spektri i veprimit – koket Gram-pozitive; kryesiht te infeksionet e traktit urinar.

c. Rezistenca – e shpeshtë për acidin nalidiksik; mund të zhvillohet edhe ndaj ciprofloksacinës.

 

Sulfanilamide

Trimethoprim

Methotrexate

Amino salicylic acid

Dapsone

Isoniazid

Antimikrobikët antimetabolik

A. Frenuesit e sintezës së acidit folik

Veprojnë sipas sistemit të antagonizmit metabolik - bakteret nuk mund ta shfrytëzojnë acidin e preformuar folik, por duhet ta sintetizojnë vetë acidin folik. Për dallim prej tyre, gjitarët mund ta shfrytëzojnë acidin folik nga ushqimi.

Vështrim mbi metabolizimin e acidit folik- Figura 5 përmbledh rrugët e metabolizmit të acidit folik dhe tregon vendet në të cilat vepron antimetaboliti.

1. Sulfonamidet, sulfonet (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit – këto antimikrobikë janë analog strukturorë të acidit para-aminobenzoik dhe në mënyrë konkuruese (kompetitive) e frenojnë krijimin e acidit dihidropterik.

b. Spektri i veprimit – spektër të gjerë ndaj baktereve Gram-pozitive dhe Gram-negative; përdoren kryesisht tek infeksionet e traktit urinar dhe infeksionet me Nocardia.

c. Rezistenca – e shpeshtë.

d. Terapia kombinuese – Sulfonamidet përdoren në kombinim me trimetoprimin; ky kombinim i bllokon dy hapat pasues në metabolizimin e acidit folik dhe parandalon shfaqjen e shtameve rezistente.

2. Trimethoprim, methotrexate, pyrimethamine (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit – lidhen për dihidrofolat reduktazën dhe frenojnë formimin e acidit tetrahidrofolik.

b. Spektri i veprimit – spektër të gjerë ndaj baktereve Gram-pozitive dhe Gram-negative;  përdoren kryesisht tek infeksionet e traktit urinar dhe infeksionet me Nocardia.

c. Rezistenca – e shpeshtë.

d. Terapia kombinuese – këto antimikrobikë përdoren në kombinim me sulfonamidet;  ky kombinim i bllokon dy hapat pasues në metabolizmin e acidit folik dhe parandalon shfaqjen e shtameve rezistente.

B. Antituberkulotikët

Përdoren në kombinim me antimikrobikë të tjerë për shkak se jepen për një kohë të gjatë dhe rezistenca zhvillohet rregullisht te agjensët individualë. 

1. Acidi para-aminosalicylic (PAS) (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit – sikurse sulfonamidet.

b. Spektri i veprimit - specifik për Mycobacterium tuberculosis.

2. Dapsone (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit - sikurse sulfonamidet.

b. Spektri i veprimit – përdoret në trajtimin e leprës.

3. Izoniazidi (INH) (bakteriostatik)

a. Mekanizmi i veprimit – frenon sintezën e acideve mikolike.

b. Spektri i veprimit – përdoret për trajtimin e tuberkulozit.

c. Rezistenca – e mundshme.

A. Parimet dhe përkufizimet

1. Disa baktere posedojnë veçori të lindura dhe enzime, të cilat i bëjnë ato rezistente ndaj disa antimikrobikëve. Rezistenca shfaqet atëherë kur rritet përqëndrimi minimal inkibues (PMI) për antimikrobikun. Mënyrat e shfaqjes së rezistencës janë: (1) mutacioni i gjenit që përcakton ndjeshmërinë/rezistencën ndaj antimikrobikut; dhe (2) marrja (fitimi) i ADN-së jashtëkromozomale (plazmidit) që bart me vete gjenin e rezistencës. Rezistenca që shfaqet si rezultat i pranisë së antimikrobikëve në natyrë zakonisht vjen nga procesi selektiv, d.m.th. antimikrobiku i selekton për mbijetesë ato shtame që e kanë gjenin rezistent. Rezistenca mund të zhvillohet me një potez të vetëm apo si rezultat i grumbullimit të shumë mutacioneve.

2. Rezistenca e kryqëzuar ndodh kur një mekanizëm i vetëm jep rezistencë ndaj shumë antimikrobikëve; kurse rezistenca e shumëfishtë nënkupton se janë të përfshirë shumë mekanizma. Rezistenca e kryqëzuar vërehet kryesisht te antimikrobikët e përafërt kurse ajo e shumëfishta vërehet te antimikrobikët që nuk janë në lidhje të afërt strukturore apo vepruese.

B. Mekanizmat e rezistencës

1. Ndryshimi i përshkueshmërisë për antimikrobikun- rezistenca vjen për shkak të pamundësisë së antimikrobikut që të futet në qelizën bakterore ose të eksportit aktiv të antimikrobikut nga brendia e qelizës.

2. Inaktivimi i agjensit antimikrobik- rezistenca shpesh vjen si pasojë e prodhimit të enzimit që është në gjendje ta inaktivojë agjensin antimikrobik.

3. Ndryshimi i pikës shënjuese (vepruese) – rezistenca mund të vijë edhe si rezultat i ndryshimit të pikëveprimit të antimikrobikut në qelizën bakterore.

4. Zëvendësimi i rrugës së ndjeshme ose baj-pasi metabolik - rezistenca vjen si rezultat i përdorimit të një enzimi të ri në vend të atij që është bllokuar më parë.

Kthehu në Seksionin e Bakteriologjisë të Mikrobiologjia dhe Imunologjia On-line

Faqja e përditësuar më  Friday, August 15, 2014
Faqja mbahet nga  Richard Hunt